Arava - Résumé des caractéristiques du médicament

Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez 3 volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans d'autres études, des taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux plasmatiques de l'ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était l'A771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l'activité in vivo d'Arava.

Absorption :Les données sur l'excrétion obtenues dans l'étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu'au moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques de l'A771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre 1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparable à jeun et en postprandial. Du fait de la demi-vie très longue de l'A771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour, pendant 3 jours, a été utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l'équilibre de l'A771726. En l'absence d'une dose de charge, on estime qu'une période d'environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour atteindre les concentrations à l'équilibre.Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques de l'A771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l'effet clinique s'est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques de l'A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg par jour, la concentration plasmatique moyenne de l'A771726 à l'équilibre est d'environ 35 µg/ml. Les taux d'équilibre plasmatique après doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.

Distribution :Dans le plasma humain, l'A771726 est lié de façon importante aux protéines (à l'albumine). La fraction non liée de l'A771726 est de 0,62 %. La liaison de l'A771726 est linéaire pour les concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l'A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de l'A771726 est susceptible d'entraîner un déplacement d'autres médicaments à forte liaison protéique. Les études d'interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées in vitro avec la warfarine à des concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n'ont toutefois montré aucune interaction. Des études similaires ont montré que l'ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas l'A771726, alors que la fraction non liée de l'A771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. L'A771726 a déplacé l'ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces médicaments n'a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément n'indique que ces effets aient une signification clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, l'A771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (d'environ 11 l). Il n'y a pas de capture préférentielle par les érythrocytes.

Biotransformation :Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (l'A771726) et en plusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhyl-aniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A771726 et la métabolisation par la suite de l'A771726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études d'interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P450) et la rifampicine (inducteur non spécifique des cytochromes P450) montrent que, in vivo, les enzymes CYP ne sont que faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

Élimination :L'élimination de l'A771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d'environ 31 ml/h. La demi-vie d'élimination chez les patients est d'environ 2 semaines. Après administration d'une dose de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles, probablement par excrétion biliaire, et dans les urines. L'A771726 était toujours détectable dans les urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires ont été les dérivés glucuroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de l'acide oxanilique de l'A771726. Le principal composant fécal a été l'A771726.Chez l'homme, il a été montré que l'administration d'une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l'élimination de l'A771726 et une diminution des concentrations plasmatiques . On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l'interruption du cycle entérohépatique.

Insuffisant rénal :Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3 patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques de l'A771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les volontaires sains. Une élimination plus rapide de l'A771726 a été observée chez les patients hémodialysés, qui n'était pas due à l'extraction du médicament dans le dialysat.

Insuffisant hépatique :Aucune donnée n'est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d'être affectés par un dysfonctionnement hépatique.

Population pédiatrique :La pharmacocinétique de l'A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats d'une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤ 40 kg ont une concentration plasmatique de l'A771726 (concentration à l'état d'équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde .

Sujet âgé : Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation discrète de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissements, diarrhée, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, augmentation de la chute des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, perte de poids (généralement non significative), asthénie, réactions allergiques légères et élévation des valeurs des paramètres hépatiques (transaminases [en particulier ALAT], plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine).

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Rare : infections sévères, y compris septicémies pouvant être fatales.

Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs.

Fréquent : leucopénie (avec leucocytes > 2 G/l).

Peu fréquent : anémie, thrombopénie discrète (plaquettes < 100 G/l).

Rare : pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec leucocytes < 2 G/l), éosinophilie.

Très rare : agranulocytose.

L'utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré d'effets hématologiques.

Fréquent : réactions allergiques légères.

Très rare : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante.

Fréquent : augmentation de la CPK.

Peu fréquent : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie.

Rare : augmentation de la LDH.

Fréquence indéterminée : hypo-uricémie.

Peu fréquent : anxiété.

Fréquent : paresthésies, céphalées, étourdissements, neuropathie périphérique.

Fréquent : augmentation légère de la pression artérielle.

Rare : hypertension artérielle sévère.

Rare : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles), pouvant être fatale.

Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire.

Fréquent : colites, incluant des colites microscopiques comme les colites lymphocytaires et les colites collagènes, diarrhée, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales.

Peu fréquent : perturbations du goût.

Très rare : pancréatite.

Fréquent : élévation des paramètres hépatiques (transaminases [en particulier ALAT], plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine).

Rare : hépatite, ictère/cholestase.

Très rare : atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique et nécrose hépatique aiguë pouvant être d'évolution fatale.

Fréquent : augmentation de la chute des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée.

Peu fréquent : urticaire.

Très rare : nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.

Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis, syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).

Fréquent : ténosynovite.

Peu fréquent : rupture tendineuse.

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée : diminution marginale (réversible) de la concentration du sperme en spermatozoïdes, du nombre total et de la mobilité des spermatozoïdes.

Fréquent : anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie.