Argatroban - Résumé des caractéristiques du médicament
Le médicament Argatroban appartient au groupe appelés Inhibiteurs directs du facteur de coagulation II (thrombine). Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - B01AE03.
Posologie et mode d'emploi Argatroban ACCORD 1 mg/mL solution pour perfusion
Posologie
Dose initiale
Le traitement par ARGATROBAN ACCORD doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation.
La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 mcg/kg/min, administrée en perfusion continue (voir Mode d'administration). Avant d'administrer ARGATROBAN ACCORD, il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.
Population pédiatrique
Recommandations
Suivi :
Le suivi du traitement par ARGATROBAN ACCORD se fait généralement par la surveillance du temps de céphaline avec activateur (TCA).
Les tests évaluant l'effet anticoagulant (tel que le TCA) atteignent généralement l'état d'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par ARGATROBAN ACCORD.
L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
Il peut être nécessaire d'ajuster la dose afin d'obtenir le TCA cible (voir Adaptation des doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après le début de la perfusion afin de confirmer qu'il est dans l'intervalle thérapeutique souhaité. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins une fois par jour.
Adaptation des doses :
Une fois la dose initiale d'ARGATROBAN ACCORD administrée, la dose peut être ajustée selon l'évolution clinique jusqu'à atteindre l'état d'équilibre du TCA dans l'intervalle thérapeutique souhaité (1,5 à 3 fois la valeur initiale sans dépasser les 100 secondes). En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans l'intervalle souhaité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion). La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié au bout de 2 heures.
La dose maximale recommandée est de 10 mcg/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14 jours, bien qu'il existe une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes .
Calendrier d'administration standard
Débit de perfusion initial 2 mcg/kg/min
Patients dans un état critique/ insuffisants hépatiques
Débit de perfusion initial 0,5 microgramme/kg/min.
TCA
Modification du débit de perfusion
TCA suivant
Modification du débit de perfusion
TCA suivant
< 1,5 fois la valeur initiale
Augmentation de 0,5 microgramme/kg/min
2 heures
Augmentation de 0,1 microgramme/kg/min
4 heures
1,5 - 3 fois la valeur initiale (sans dépasser 100 s)
Pas de modification
2 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour
Pas de modification
4 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour
> 3 fois la valeur initiale
ou > 100 s
Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,53 fois la valeur initiale.
Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur
2 heures
Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,53 fois la valeur initiale.
Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur
4 heures
Mode d'administration
ARGATROBAN ACCORD se présente sous la forme d'une solution pour perfusion prête à l'emploi dont la concentration est de 1 mg/mL (50 mg/50mL). Elle ne nécessite pas de dilution avant utilisation.
Les débits standards de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 mcg/kg/min (concentration finale de 1 mg/mL) sont détaillés dans le tableau ci-dessous. Les débits standards de perfusion à respecter chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), les patients ayant eu une chirurgie cardiaque et les patients dans un état critique, pour lesquels le débit de perfusion initial recommandé est de 0,5 microgramme/kg/min, sont également présentés dans le tableau ci-dessous:
Poids corporel (kg)
Débit de perfusion (mL/h)
2 mcg/kg/min
0,5 microgramme/kg/min
50
6
1.5
60
7
1.8
70
8
2.1
80
10
2.4
90
11
2.7
100
12
3.0
110
13
3.3
120
14
3.6
130
16
3.9
140
17
4.2
Informations complémentaires sur des populations particulières:
Sujets âgés
La dose initiale standard recommandée chez les adultes s'applique également aux sujets âgés.
Enfants et adolescents (< 18 ans)
Il existe peu de données publiées disponibles. Les données disponibles sont issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus). Ni la dose efficace et bien tolérée d'argatroban, ni l'intervalle cible du temps de céphaline avec activateur (TCA) ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients .
Insuffisance rénale
La dose initiale standard recommandée chez l'adulte s'applique également aux patients atteints d'une insuffisance rénale .
Il existe peu de données sur l'utilisation d'argatroban en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié avec un bolus initial (250 mcg/kg), suivi d'une perfusion continue de 2 mcg/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. L'intervalle cible du temps de coagulation activé (ACT) est de 170 à 230 secondes (mesuré à l'aide d'un appareil de type Haemotec).
Chez les patients déjà traités par ARGATROBAN ACCORD, l'administration initiale en bolus n'est pas nécessaire.
La clairance d'ARGATROBAN ACCORD par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veinoveineuse continue s'est avérée être cliniquement non significative.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0,5 microgramme/kg/min est recommandée . Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. ARGATROBAN ACCORD est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients en état critique
Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'argatroban chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients en état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi) viscérale). Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié à un débit de 0,5 microgramme/kg/min (maximum de 10 mcg/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).
Pour les patients en état critique/patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi) viscérale (évalué selon les scores SOFA, APACHEII ou comparables), une dose d'entretien réduite est recommandée.
L'état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de la fonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit de perfusion doit être soigneusement ajusté afin de maintenir le TCA dans l'intervalle souhaité.
Il est recommandé d'augmenter la fréquence de surveillance afin de s'assurer que la valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue.
Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (PCI)
Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'argatroban chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. Sur la base des données disponibles, et s'il n'y a pas d'alternative, le traitement pourra être débuté par un bolus de 350 mcg/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 mcg/kg/min.
Le temps de coagulation activé (ACT) sera vérifié 5 à 10 minutes après la fin du bolus. La procédure peut être poursuivie si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 300 s. Si le temps de coagulation activé (ACT) est inférieur à 300 s, un bolus supplémentaire de 150 mcg/kg devra être administré. Le débit de perfusion pourra alors être augmenté à 30 mcg/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) sera contrôlé 5 à 10 minutes plus tard. Si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 450 s, le débit de perfusion sera diminué à 15 mcg/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) contrôlé 5 à 10 min plus tard. Une fois que le temps de coagulation activé (ACT) se situe entre 300 et 450 secondes, la perfusion sera poursuivie pendant toute la durée de la procédure. Les mesures du temps de coagulation activé (ACT) ont été enregistrées en utilisant les deux appareils suivants: Haemotec et Haemochrom.
L'efficacité et la tolérance d'argatroban en association avec des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.
Poids Corporel (kg)
Pour un temps de coagulation activé (ACT) de 300 à 450 s
Dose initiale
25 mcg/kg/min
Si temps de coagulation activé (ACT) < 300 s
Ajustement* de la dose 30 mcg/kg/min
Si temps de coagulation activé (ACT) > 450 s
Ajustement de la dose 15 mcg/kg/min
Bolus (microgramme)
Perfusion
(microgramme/ min)
Débit perfusion (mL/h)
Bolus (microgramme)
Perfusion (microgramme/ min)
Debit de perfusion (mL/h)
Perfusion (microgramme/ min)
Débit de perfusion
(mL/h)
50
17500
1250
75
7500
1500
90
750
45
60
21000
1500
90
9000
1800
108
900
54
70
24500
1750
105
10500
2100
126
1050
63
80
28000
2000
120
12000
2400
144
1200
72
90
31500
2250
135
13500
2700
162
1350
81
100
35000
2500
150
15000
3000
180
1500
90
110
38500
2750
165
16500
3300
198
1650
99
120
42000
3000
180
18000
3600
216
1800
108
130
45500
3250
195
19500
3900
234
1950
117
140
49000
3500
210
21000
4200
252
2100
126
Remarque : 1 mg/mL = 1000 mcg/mL
*Bolus IV supplémentaire de 150 mcg/kg à administrer si temps de coagulation activé (ACT) < 300 secondes.
Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifique à utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Par conséquent, l'utilisation d'argatroban pour le traitement de patients insuffisants hépatiques nécessitant une PCI n'est pas recommandée.
Recommandations d'utilisation chez les patients dont le passage à une anticoagulation par voie orale est planifié
L'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à une résolution significative de la thrombopénie (par ex. taux de plaquettes > 100 x 109/l) afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée et d'une gangrène veineuse des membres. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.
Dosage du temps de prothrombine (TP) par le temps de Quick
Dosage du TP par le temps d'Owren
Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération :
L'administration concomitante d'ARGATROBAN ACCORD et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR (Rapport International Normalisé) lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick.
L'INR dépend à la fois de la dose d'ARGATROBAN ACCORD et de l'Indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé.
En général, pour des doses d'ARGATROBAN ACCORD jusqu'à 2 mcg/kg/min, ARGATROBAN peut être arrêté lorsque l'INR aura atteint la valeur de 4 sous traitement concomitant.
Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci6dessous doivent être prises en considération :
Les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d'effet clinique significatif d'ARGATROBAN ACCORD sur l'INR avant d'atteindre une concentration plasmatique qui est obtenue avec une dose d'environ 2 mcg/kg/min. Cependant, des concentrations d'ARGATROBAN ACCORD plus élevées pourraient induire une augmentation de l'INR.
La valeur cible d'INR lors d'une thérapie concomitante correspond à celle recommandée en cas d'utilisation d'un anticoagulant seul (c'est-à-dire, INR entre 2 et 3).
Pour les dosages de TP par le temps de Quick et le temps d'Orwen;
L'administration concomitante d'ARGATROBAN ACCORD et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'ARGATROBAN ACCORD et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'ARGATROBAN ACCORD
Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêt d'ARGATROBAN ACCORD. Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessous de l'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'ARGATROBAN ACCORD doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtention de l'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.
Pour des doses supérieures à 2 mcg/kg/min, la corrélation entre l'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants oraux associés à ARGATROBAN ACCORD est moins prévisible. A des doses aussi élevées, la posologie d'ARGATROBAN ACCORD doit être temporairement réduite à 2 mcg/kg/min afin d'améliorer la prédictibilité de l'INR sous anticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L'INR sous ARGATROBAN ACCORD associé à des anticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heures après la réduction de posologie d'ARGATROBAN ACCORD.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Argatroban solution pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 50 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 50 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
6 flacon(s) en verre de 50 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Comment utiliser, Mode d'emploi - Argatroban
Indications
Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.
Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement.
Pharmacodynamique
L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire : 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et l'agrégation plaquettaire.
L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine. Dans des études in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM.
L'argatroban est capable d'inhiber l'action de la thrombine libre et de celle liée à un caillot. Il n'interagit pas avec les anticorps induits par l'héparine. Aucune formation d'anticorps contre l'argatroban n'a été mise en évidence chez des patients ayant reçu de multiples doses d'argatroban.
L'efficacité d'argatroban dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques dans lesquelles un total de 568 patients ont été traités par argatroban. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours.
Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par argatroban versus contrôles historiques (n=46). La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était constante dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25,6 % vs. 38,8 %, p = 0,014 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0,007 selon l'analyse du délai jusqu'à l'événement) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43,8 % vs. 56,5%, p = 0,131 selon l'analyse des données catégorielles, p = 0,018 selon l'analyse du délai jusqu'à l'événement).
La puissance statistique des études était insuffisante pour tous les critères d'évaluation individuels. Toutefois, dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante : mortalité (16,9 vs. 21,8 %, n.s) et (18,1 vs. 28,3 %, n.s), amputation (1,9 vs. 2,0 %, n.s) et (11,1 vs. 8,7 %, n.s), nouvelles thromboses (6,9 vs. 15 %, p = 0,027) et (14,6 vs. 19,6 %, n.s).
Dans la deuxième étude de suivi, des résultats similaires ont été observés.
L'efficacité et la sécurité d'argatroban chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Cependant, il existe des résultats limités provenant d'une étude clinique prospective menée aux Etats-Unis chez 18 patients, appartenant à la population pédiatrique, dans un état très grave impliquant une TIH de type II (suspectée) et nécessitant une alternative à l'anticoagulation par l'héparine.
Les fourchettes d'âge des patients ayant participé à cette étude ont été de moins de 6 mois (8 patients), de 6 mois à moins de 8 ans (6 patients) et de 8 à 16 ans (4 patients). Tous les patients avaient des pathologies sous-jacentes graves et recevaient de multiples traitements concomitants.
13 patients ont reçu argatroban uniquement par perfusion continue (sans dose bolus). Chez la majorité de ces 13 patients, le traitement a été initié à 1 microgramme/kg/min afin d'obtenir un TCA de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes). De multiples ajustements de dose ont été nécessaires chez la plupart des patients afin de maintenir les paramètres d'anticoagulation dans l'intervalle souhaité.
Pendant les 30 jours de l'étude, des évènements thrombotiques sont survenus pendant l'administration d'argatroban chez 2 patients et après l'arrêt d'argatroban chez 3 autres patients. Des évènements hémorragiques majeurs sont survenus chez 2 patients : 1 patient a présenté une hémorragie intracrânienne à la suite de 4 jours de traitement par argatroban, dans un contexte de sepsis et de thrombocytopénie. Un autre patient a terminé les 14 jours de traitement, mais a présenté une hémorragie intracrânienne sous traitement par argatroban après la fin de la période de traitement dans l'étude.
En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion continue de 0,75 microgramme/kg/min a été proposé pour le traitement de la population pédiatrique dans un état grave avec une fonction hépatique normale. Une dose initiale réduite de 0,2 microgramme/kg/min pourrait être suggérée chez la population pédiatrique dans un état grave avec une insuffisance hépatique . La dose a été ajustée afin d'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
Pharmacocinétique
Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralement l'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu'à l'arrêt de la perfusion ou l'ajustement de la dose. Les concentrations plasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 mcg/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 mcg/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), le rapport international normalisé (INR) et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.
Distribution
L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vdβ) est de 391 ± 155 mL/kg (moyenne ± écart type). L'argatroban se lie à 54 % aux protéines sériques humaines, dont l'albumine à 20 % et l'α1 glycoprotéine acide à 34 %.
Biotransformation
Le métabolisme de l'argatroban n'a pas encore été complètement élucidé. Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l'hydroxylation et l'aromatisation de l'anneau de 3-méthyletétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP3A4/5 du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeure d'élimination in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal (M-1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l'argatroban. Les métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est détecté dans le plasma et les selles.
Il n'y a pas d'interconversion des diastéréoisomères 21(R) et 21(S). Le rapport des diastéréoisomères, se situant à 65:35 (± 2 %), n'est pas modifié par le métabolisme ou l'insuffisance hépatique.
Élimination
Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 ± 16 min. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5,2 ± 1,3 mL/kg/min.
L'argatroban est excrété principalement dans les selles, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d'argatroban radiomarqué au 14C, 21,8 ± 5,8 % de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65,4 ± 7,1 % dans les selles.
Populations particulières
Sujets âgés
La clairance est environ 15 % inférieure à celle des sujets plus jeunes. Aucun ajustement de dose en fonction de l'âge n'est nécessaire.
Insuffisance rénale
Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29 mL/min). Un ajustement de la dose initiale selon la fonction rénale n'est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de Child Pugh de 7 à 11), la clairance est à 26 % de celle observée chez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. ARGATROBAN ACCORD est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.
Population pédiatrique
La clairance de l'argatroban est diminuée chez ces patients dans un état grave. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population, la clairance dans cette population (0,17 L/h/kg) est à 50 % de celle observée chez des adultes sains (0,31 L/h/kg). Les données pharmacocinétiques de cette population indiquent également que le débit de perfusion doit être ajusté en fonction du poids corporel.
Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, les patients ayant des taux de bilirubine élevés (suite à des complications cardiaques ou une insuffisance hépatique) ont, en moyenne, une clairance qui est 80 % inférieure (0,03 L/h/kg) à celle observée chez la population pédiatrique ayant des taux de bilirubine normaux.
Effets indésirables
Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et traités par ARAGTROBAN ACCORD, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5,5 %) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568 (38,9 %). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique. La dose d'ARGATROBAN ACCORD doit être ajustée afin d'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes .
L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à ARGATROBAN ACCORD dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIH de type II) est présentée ci-dessous.
Système - Organe
Fréquents
(≥1/100, ≤1/10)
Peu fréquents
(≥1/1000, ≤1/100)
Infections et infestations
Infections, infections urinaires
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Coagulopathie, thrombopénie, leucopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie, hypoglycémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques
Confusion
Affections du système nerveux
Vertiges, céphalées, syncope, accident vasculaire cérébral, hypotonie, troubles de la parole
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Pyrexie, douleurs, fatigue, réaction au point d'application, réaction au point d'injection, dème périphérique
Investigations
Taux du complexe prothrombique diminué, taux de facteurs de coagulation diminué, allongement du temps de coagulation, aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, phosphatases alcalines sanguines augmentées, lactate déshydrogénase sanguine augmentée
Traumatisme, intoxication et complications liées aux procédures
Sécrétions de la plaie
Contre-indications
ARGATROBAN ACCORD est contre-indiqué :
chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,
en cas d'hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients,
en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'ARGATROBAN ACCORD chez les femmes enceintes. L'effet de l'argatroban sur la reproduction a été étudié de façon incomplète dans des études expérimentales chez l'animal, notamment à cause de l'exposition systémique limitée .
Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par ARGATROBAN ACCORD peut présenter un risque au cours de la grossesse.
ARGATROBAN ACCORD ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.
Fertilité
Les études chez l'animal ne montrent pas d'effet de l'argatroban sur la fertilité . Il n'existe pas de données disponibles sur la fertilité chez l'homme.
Surdosage
Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut être contrôlée en arrêtant ARGATROBAN ACCORD ou en diminuant le débit de perfusion. Dans les études cliniques, les paramètres d'anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêt d'ARGATROBAN ACCORD. La correction de l'effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour ARGATROBAN ACCORD. En cas d'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par ARGATROBAN ACCORD doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique doit être instauré chez le patient.
Les doses létales unitaires par voie intraveineuse chez la souris, le rat, le lapin et le chien, étaient respectivement de 200, 124, 150 et 200 mg/kg. Les symptômes d'une toxicité aiguë étaient la perte du réflexe de redressement, des tremblements, des convulsions cloniques, une paralysie des membres postérieurs et le coma.
Interactions avec d'autres médicaments
Une utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.
Agents anticoagulants oraux :
Il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre ARGATROBAN ACCORD et la warfarine (dose unique orale de 7,5 mg). Cependant, l'utilisation concomitante d'ARGATROBAN ACCORD et de warfarine (dose initiale orale de 5 à 7,5 mg, suivie de 2,5 à 6 mg/jour par voie orale pendant 6 à 10 jours) induit une augmentation du rapport international normalisé (INR).
Agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres :
La tolérance et l'efficacité d'ARGATROBAN ACCORD en association avec des agents thrombolytiques n'ont pas été établies.
Les risques d'interactions avec l'argatroban n'ont pas été évalués. La prudence est de rigueur lors de l'instauration de médicaments concomitants.
Mises en garde et précautions
ARGATROBAN ACCORD induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute inexpliquée de l'hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un épisode hémorragique.
ARGATROBAN ACCORD doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des états pathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risque hémorragique accru. Ceci inclut le traitement d'une hypertension sévère; une rétinopathie diabétique; les suites immédiates d'une ponction lombaire; une rachianesthésie; une intervention chirurgicale majeure, plus précisément celle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l'il; les troubles hématologiques associés à une tendance accrue aux saignements tels que les troubles de l'hémostase congénitaux ou acquis et les lésions gastro-intestinales telles que les ulcérations.
Les anticoagulants par voie parentérale : tout anticoagulant administré par voie parentérale doit être arrêté avant l'administration d'ARGATROBAN ACCORD. Un délai suffisant doit être respecté après l'arrêt d'une héparinothérapie afin de permettre une réduction de l'effet de l'héparine sur le TCA avant de débuter le traitement par ARGATROBAN ACCORD (environ 1 à 2 heures).
L'insuffisance hépatique : ARGATROBAN ACCORD doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation . Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'ARGATROBAN ACCORD chez les patients en insuffisance hépatique, la correction complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.
Les analyses biologiques : Les dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé par exemple en rapport international normalisé (INR)), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par ARGATROBAN ACCORD, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis. Par ailleurs, les taux plasmatiques d'argatroban sont bien corrélés aux effets anticoagulants.
L'utilisation concomitante d'ARGATROBAN ACCORD et d'anticoagulants oraux peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls.
Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).
Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 3,54 mg de sodium soit 0,154 mmol de sodium par mL. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour ARGATROBAN ACCORD.
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