Atimos - Résumé des caractéristiques du médicament

Comme avec les autres substances administrées par voie inhalée, 90 % de la dose de formotérol administrée sont déglutis et absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'administration par voie orale peuvent ainsi être étendues à l'administration par voie inhalée. L'absorption est rapide et complète: après l'inhalation d'une dose thérapeutique (12 mcg) de solution pour inhalation en flacon pressurisé de Atimos chez des asthmatiques, la concentration plasmatique maximale (C_max) en formotérol est atteinte au bout d'environ 15 minutes, c'est-à-dire plus rapidement qu'avec une poudre pour inhalation de formotérol. D'une manière générale, il conviendra de prendre en compte le taux d'absorption lors du remplacement d'une formulation de formotérol par une autre.

L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 μg de fumarate de formotérol dihydraté.

Les doses orales allant jusqu'à 300 mcg de formotérol sont rapidement absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. La concentration plasmatique maximale de la molécule inchangée est atteinte au bout de 30 minutes à 1 heure. Plus de 65 % d'une dose orale de 80 mcg sont absorbés.

La linéarité dose-concentration plasmatique est établie dans l'intervalle de doses administrées par voie orale allant de 20 à 300 μg.

Du fait d'une demi-vie brève, il n'existe pas d'accumulation après administration quotidienne répétée de doses allant de 40-160 mcg. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative en fonction du sexe.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 61 à 64 % (albumine: 34 %); il n'a pas été mis en évidence de saturation des sites de fixation aux doses thérapeutiques. Le formotérol est essentiellement métabolisé par glucuronisation directe et est entièrement éliminé. Une autre voie de métabolisation consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucuronisation puis élimination complète.

Les iso-enzymes du CYP 450: 2D6, 2C19, 2C9 et 2A6, sont impliqués dans le métabolisme du formotérol, et le risque d'interaction médicamenteuse cinétique reste faible. La cinétique du formotérol n'est pas modifiée après administration unique et répétée, éliminant l'éventualité d'un phénomène d'auto-induction ou inhibition du métabolisme.

L'élimination du formotérol apparaît comme un processus en plusieurs phases interférant sur la demi vie retrouvée en fonction du temps. Au vu des concentrations plasmatiques ou sanguines mesurées 6, 8 ou 12 heures après administration orale, la demi-vie d'élimination est estimée à 2 à 3 heures.

La demi-vie calculée sur la base de l'excrétion rénale entre 3 et 16 heures après l'inhalation est de 5 heures.

La substance active et ses métabolites sont entièrement éliminés, les deux tiers d'une dose orale étant éliminés dans les urines et un tiers dans les selles. Après l'inhalation de formotérol, 6 à 9 % de la dose (en moyenne) sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

La fréquence des réactions indésirables a été classée comme suit: fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000) y compris cas isolés.

Tremblement, nausées, dysgueusie, irritation de la gorge, hyperhidrose, agitation, maux de tête, sensations vertigineuses et crampes musculaires peuvent disparaître spontanément au bout de 1 à 2 semaines de traitement.

Les posologies recommandées devront être respectées . Le patient devra être informé que si les symptômes ne régressent pas de façon satisfaisante ou si l'état clinique se détériore malgré les doses prescrites, une nouvelle consultation médicale est nécessaire afin de réévaluer la posologie et envisager, si besoin, un traitement additionnel.

Un avis médical urgent est requis en cas d'aggravation rapide ou brutale de l'asthme car le pronostic vital peut être engagé à cours terme.

L'utilisation de doses unitaires ou quotidiennes significativement plus élevées que celles préconisées devra être évitée en raison de la possibilité d'un retentissement délétère au niveau cardiaque (arythmies, augmentation de la pression artérielle) et de l'apparition de troubles électrolytiques.

En l'absence d'expérience clinique suffisante, Atimos n'est pas recommandé chez l'enfant.

Atimos sera utilisé avec prudence et dans le respect de ses indications chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, une sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, une cardiomyopathie obstructive, un allongement de l'intervalle QT, qu'il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 secondes), une thyréotoxicose, une cardiopathie grave, en particulier infarctus du myocarde, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque congestive, une vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle systémique ou anévrisme, une hyperthyroïdie, un diabète réfractaire ou un phéochromocytome.

Chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque à type de tachycardie et/ou d'arythmie, Atimos sera utilisé avec des précautions particulières (par exemple monitoring).

L'inhalation de fortes doses de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. Celle-ci devra donc être étroitement surveillée chez les sujets diabétiques.

Atimos ne devra pas être administrée dans les 12 heures minimum précédent une anesthésie aux anesthésiques halogénés.

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, un bronchospasme paradoxal est possible, dans de rares cas. Le traitement devra alors être immédiatement interrompu et la conduite thérapeutique devra être réévaluée par le médecin.

Le formotérol est susceptible d'induire une baisse de la kaliémie plus importante que les β₂-sympathomimétiques de courte durée d'action (tel que le salbutamol). Chez les sujets présentant des taux plasmatiques de potassium initialement faibles ou des facteurs de risques associés, la kaliémie sera dosée régulièrement. Cette recommandation vaut même en l'absence d'antécédent d'hypokaliémie lors de traitements antérieurs. Une supplémentation en potassium devra être envisagée si besoin.

Les risques liés à une hypokaliémie sont majorés chez les sujets présentant un asthme sévère et recevant des traitements concomitants à base de théophylline ou ses dérivés, des corticoïdes et/ou des diurétiques. Le retentissement des digitaliques est accentué par la baisse de la kaliémie.

L'hypoxie pouvant survenir au cours de l'asthme aigu sévère majore les risques liés à une hypokaliémie associée.