Aucune interaction pharmacocinétique n'est observée entre l'atovaquone et le proguanil aux doses recommandées.
Au cours d'études cliniques durant lesquelles des enfants ont reçu prophylactiquement l'association atovaquone/proguanil à une posologie dépendant de leur poids corporel, les taux plasmatiques résiduels de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les enfants étaient semblables à ceux observés chez l'adulte (voir tableau ci-dessous).
Taux plasmatiques résiduels [Moyenne ± ET, (fourchette)] d'atovaquone, proguanil et cycloguanil durant la prophylaxie avec l'atovaquone/proguanil chez l'enfant* et l'adulte
| 62,5 mg/25 mg | 125 mg/50 mg | 187,5 mg/75 mg | 250mg/100 mg |
[Catégorie de poids] | [11-20 kg] | [21-30 kg] | [31-40 kg] | Adulte (>40 kg) |
0,8 μg/ml Nb de Sujets | 2,2 + 1,1 (0,2-5,8) n=87 | 3,2 + 1,8 (0,2-10,9) n=88 | 4,1 + 1,8 (0,7-8,8) n=76 | 2,1 + 1,2 (0,1-5,7) n=100 |
Proguanil (ng/ml) Nb de Sujets | 12,3 + 14,4 (<5,0-14,3) n=72 | 18,8 + 11,2 (<5,0-87,0) n=83 | 26,8 + 17,1 (5,1-55,9) n=75 | 26,8 + 14,0 (5,2-73,2) n=95 |
Cycloguanil (ng/ml) Nb de Sujets | 7,7 + 7,2 (<5,0-43,5) n=58 | 8,1 + 6,3 (<5,0-44,1) n=69 | 8,7 + 7,3 (6,4-17,0) n=66 | 10,9 + 5,6 (5,0-37,8) n=95 |
* Données mises en commun à partir de deux études
Absorption
L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone comprimés prise pendant un repas est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.
La prise d'un repas riche en graisses augmente la vitesse et le degré d'absorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) mesurées dans ces conditions est 2 à 3 fois plus importante et la concentration maximale (Cmax ) est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun. Il est donc recommandé aux patients de prendre les comprimés d'atovaquone/proguanil au cours d'un repas ou avec une boisson lactée .
L'absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceci indépendamment des apports de nourriture.
Distribution
Le volume de distribution apparent de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.
L'atovaquone est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99 %) mais, in vitro, elle ne déplace pas les autres médicaments fortement liés aux protéines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives par déplacement de ces médicaments.
Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.
La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Suite à l'administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de 20 à 42 l/kg.
Dans le plasma humain, l'administration simultanée des 2 principes actifs n'a pas modifiée la fixation protéique de chacun des composants.
Métabolisme
Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence et son élimination urinaire est négligeable. Elle est éliminée majoritairement (> 90 %) sous forme inchangée dans les fèces.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalement par l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 polymorphe, avec moins de 40 % excrétés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophényl-biguanide, sont également excrétés dans l'urine.
Lors de l'administration de l'association atovaquone/proguanil aux doses recommandées, le niveau de biotransformation du proguanil n'a aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est de 1 à 2 jours chez l'enfant.
Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures chacune chez l'enfant.
La clairance de l'atovaquone et du proguanil augmente avec le poids corporel, et est environ 70 % plus élevée chez un sujet de 40 kg que chez un sujet de 20 kg. La clairance moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant entre 5 et 40 kg était comprise entre 0,5 et 6,3 l/h pour l'atovaquone et entre 8,7 et 64 l/h pour le proguanil.
Pharmacocinétique dans l'insuffisance rénale
On ne dispose d'aucune étude chez l'enfant atteint d'insuffisance rénale.
La clairance et/ou l'aire sous la courbe de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, sont semblables aux valeurs observées chez les patients présentant une fonction rénale normale.
La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont réduites respectivement de 64 % et 54 % chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (<30 ml/min/1,73 m2).
Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère, les demi-vies d'élimination du proguanil (t½ 39 heures) et du cycloguanil (t½ 37 heures) sont prolongées, suggérant un risque d'accumulation du médicament en cas de prises répétées .
Pharmacocinétique dans l'insuffisance hépatique
On ne dispose d'aucune étude chez l'enfant atteint d'insuffisance hépatique.
Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'y a pas de différence cliniquement significative dans l'exposition à l'atovaquone par rapport aux patients sains.
Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il y a une augmentation de 85 % de l'ASC du proguanil, sans changement de la demi-vie d'élimination, et une diminution de 65 à 68 % de la Cmax et de l'ASC du cycloguanil.
Aucune donnée n'est disponible chez les patients adultes atteints d'insuffisance hépatique sévère .
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Atovaquone/proguanil en fonction de la voie d'administration
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée.
Absorption
L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau.
Sa biodisponibilité est faible. Lorsqu'elle est mesurée après absorption de nourriture, elle est de l'ordre de 21 % (IC 90 % : 17 % - 27 %). Elle est améliorée par la prise associée d'un repas riche en graisse. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est en moyenne de 2 à 3 fois plus importante et la Cmax est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun.
La biodisponibilité du chlorhydrate de proguanil n'est pas influencée par la prise alimentaire. La concentration maximale (Cmax) est obtenue en 3 à 4 heures.
Distribution
L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine, phénytoïne) de leurs sites de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.
Le volume de distribution (Vd/F) de l'atovaquone est de 8,8 l/kg.
La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distribution apparent (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg chez l'adulte et de 20 à 79 l/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 5 kg. Sa concentration intra-érythrocytaire est environ 5 fois supérieure à sa concentration plasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans le sang et le plasma sont équivalentes.
Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.
Biotransformation
Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveau hépatique par les CYP450 3A et 2C19 en cycloguanil et 4-chlorophénylbiguanide. Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19.
Elimination
L'atovaquone est essentiellement éliminée par voie hépatique et biliaire. L'élimination urinaire est négligeable. La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et d'environ 1 à 2 jours chez l'enfant.
Après administration par voie orale, la clairance de l'atovaquone observée dans les études réalisées chez l'adulte et l'enfant pesant plus de 40 kg est de 0,05 à 0,16 l/h/kg. La valeur de la clairance est d'environ 0,06 à 0,21 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 11 kg, et de 0,21 à 0,25 l/h/kg chez les enfants pesant respectivement de 10 à 5 kg.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé : moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites du proguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines. Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et l'enfant. Après administration par voie orale, la clairance du proguanil chez l'adulte pesant de 80 à 41 kg est respectivement de 0,85 à 1,6 l/h/kg. La clairance a été retrouvée à environ 1,01 à 2,2 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 11 kg, et de 1,5 à 2,7 l/h/kg chez les enfants pesant respectivement de 10 à 5 kg.
Enfant
La cinétique n'a pas été établie chez les enfants caucasiens. Au vu des résultats des études déterminant les paramètres cinétiques chez l'enfant, qui ont retrouvé des différences significatives entre les enfants d'ethnie asiatique et ceux d'origine africaine, des différences d'exposition systémiques en fonction de l'ethnie d'origine ne peuvent être exclues aux doses préconisées.
Sujet âgé
Il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative de l'absorption chez les sujets âgés. La biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alors que la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée, mais ces variations n'entraînent pas de retentissement cliniquement significatif conduisant à une adaptation de la posologie.
Insuffisant rénal
Il n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisance rénale.
Chez l'adulte, la concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentrations d'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère sont diminuées respectivement de 64 % et 54 %. Chez ces sujets, les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil étaient augmentées (t½ = 39 h ; t½ = 37 h respectivement). Ces résultats suggèrent un risque d'accumulation lors de l'administration réitérée chez des sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Insuffisant hépatique
Il n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisance hépatique.
Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'a pas été mis en évidence de différence significative des paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone par rapport aux sujets sains. Chez ces patients, l'aire sous la courbe des concentrations de proguanil était augmentée de 85 % sans modification de la demi-vie d'élimination mais les concentrations maximales et l'aire sous la courbe des concentrations de cycloguanil étaient diminuées de 65 à 68 %. Il n'existe pas de données disponibles en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Au cours d'essais cliniques avec Malarone 62,5 mg/25 mg ENFANTS en traitement prophylactique du paludisme, 357 enfants et adolescents de 11 à 40 kg ont reçu ce médicament. La plupart d'entre eux résidaient dans des zones endémiques et ont pris Malarone 62,5 mg/25 mg ENFANTS pendant environ 12 semaines. Les autres ont voyagé en zone d'endémie et la plupart ont pris Malarone 62,5 mg/25 mg ENFANTS pendant 2 à 4 semaines.
Des études en ouvert évaluant le traitement des enfants dont le poids était compris entre ≥ 5 kg et < 11 kg ont montré que le profil de sécurité était similaire à celui des enfants pesant de 11 kg à 40 kg, et des adultes.
Il y a peu de données de sécurité à long terme chez l'enfant. En particulier, les effets à long terme de l'atovaquone/proguanil sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques avec atovaquone/proguanil dans le traitement du paludisme ont été des douleurs abdominales, des céphalées, de l'anorexie, des nausées, des vomissements, des diarrhées et de la toux.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées lors des essais cliniques avec atovaquone/proguanil dans la prophylaxie du paludisme, ont été des céphalées, des douleurs abdominales et des diarrhées.
Le tableau ci-après résume les effets indésirables rapportés avec une relation causale suspectée (au moins possible) avec le traitement par atovaquone/proguanil, issus des études cliniques et de la notification spontanée post-commercialisation.
Les effets indésirables sont listés ci-après par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et < 1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1000) et fréquence indéterminée (effets dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Les effets indésirables de chacun des composants de l'association atovaquone/proguanil pris individuellement peuvent être attendus avec atovaquone/proguanil BIOGARAN. Aux doses utilisées pour le traitement et la prophylaxie du paludisme, les effets indésirables d'atovaquone/proguanil sont généralement d'intensité légère et de durée limitée. Il n'y a aucune évidence de toxicité additionnelle suite à la co-administration de l'atovaquone et du proguanil.
Les évènements indésirables rapportés sont résumés comme suit :
Système-organe | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Indéterminée2 |
Affections hématologiques et du système lymphatique
| | Anémie Neutropénie1 | | | Pancytopénie avec notamment anémie mégaloblastique chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère3 |
Affections du système immunitaire
| | Réactions allergiques |
| | dème de Quincke3 Choc anaphylactique Vascularite3 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition
| | Hyponatrémie1 Anorexie | Hyperamylasémie1 | | |
Troubles psychiatriques
| | Rêves anormaux Dépression | Anxiété | Hallucinations4 | Attaque de panique Pleurs Cauchemars |
Affections du système nerveux
| Céphalées | Insomnies Sensations vertigineuses | | | Crises convulsives |
Affections cardiaques | | | Palpitations |
| Tachycardie |
Affections gastro-intestinales | Nausées1 Vomissements Diarrhées Douleurs abdominales | | Stomatite | | Intolérance gastrique 3 Ulcérations buccales3 |
Affections hépatobiliaires
| | Elévation des enzymes hépatiques1 | | | Hépatite souvent associée à des manifestations d'hypersensibilité3 (fièvre, éruption cutanée, éosinophilie) Choléstase3 |
Affections de la peau et du tissu sous - cutané
| | Eruption cutanée Prurit | Chute des cheveux3 Urticaire | | Syndrome de Stevens-Johnson Syndrome de DRESS5 Erythème polymorphe, Vésicules Décollement cutané Réactions de photosensibilité |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | Fièvre | | | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
| | Toux | | | |
1 Fréquence issue de la spécialité atovaquone. Les patients ayant participé aux essais cliniques sur l'atovaquone ont reçu des doses plus élevées et ont souvent présentés des complications liées à une infection avancée par le VIH. Ces évènements n'ont pas été observés ou ont été observés à une fréquence plus faible lors des essais cliniques avec l'atovaquone/proguanil.
2 Observé lors de la notification spontanée post-commercialisation ; la fréquence est donc indéterminée.
3 Observé avec le proguanil.
4 Fréquence calculée sur les données des essais cliniques d'atovaquone/proguanil.
5 Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) ont été exceptionnellement rapportées .
La sécurité et l'efficacité des comprimés d'atovaquone/proguanil administré pour la prophylaxie du paludisme à des sujets d'un poids inférieur à 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des sujets pédiatriques pesant moins de 11 kg n'ont pas été établies.
Les sujets prenant de l'atovaquone/proguanil pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme doivent prendre une nouvelle dose s'ils vomissent dans l'heure qui suit la prise. En cas de diarrhée, l'administration normale doit être poursuivie.
L'absorption de l'atovaquone peut être diminuée chez les patients présentant des diarrhées ou des vomissements, néanmoins dans les études cliniques aucune diminution de l'efficacité de l'atovaquone/proguanil en prophylaxie du paludisme n'a été associée à la diarrhée ou aux vomissements. Cependant, comme avec les médicaments antipaludiques, il est fortement recommandé à tous les patients y compris aux patients présentant des diarrhées ou des vomissements de continuer à prendre les mesures de prévention du paludisme en utilisant des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaires imprégnées).
Chez les patients souffrant d'un accès de paludisme aigu et présentant des diarrhées ou des vomissements, il est préférable d'avoir recours à un autre traitement antipaludique. Si un traitement par atovaquone/proguanil est néanmoins instauré pour traiter le paludisme chez ces patients, la parasitémie et l'état clinique du patient devront être étroitement surveillés.
Atovaquone/proguanil n'a pas été évalué dans le traitement de l'accès pernicieux, ni dans les formes sévères ou compliquées du paludisme telles que hyperparasitémie, dème pulmonaire ou insuffisance rénale.
Occasionnellement, des réactions allergiques sévères (notamment choc anaphylactique) ont été rapportées chez des patients prenant de l'atovaquone/proguanil. En cas de survenue de réactions allergiques graves , le traitement par atovaquone/proguanil doit être interrompu sans délai et un traitement adapté doit être initié.
Atovaquone/proguanil s'est montré inactif sur les formes hypnozoïtes de Plasmodium vivax car la survenue d'une revisviscence est arrivée généralement lors de paludisme à Plasmodium vivax traité par atovaquone/proguanil en monothérapie. Les voyageurs ayant une exposition importante à Plasmodium vivax ou à Plasmodium ovale et ceux qui développent un paludisme suite à l'exposition à l'un de ces parasites auront besoin d'un traitement supplémentaire avec un médicament agissant activement contre les formes hypnozoïtes.
La réapparition d'un accès de paludisme par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial par atovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la chimioprophylaxie, doivent faire évoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.
La parasitémie doit être attentivement surveillée chez les patients recevant du métoclopramide ou une tétracycline de manière concomitante .
L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et d'éfavirenz ou d'inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible .
L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée .
L'utilisation concomitante de métoclopramide n'est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique doit être administré .
La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'une prophylaxie ou d'un traitement du paludisme avec atovaquone/proguanil chez des patients traités de manière continue avec de la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique .
L'atovaquone peut augmenter la concentration de l'étoposide et de son métabolite .
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il est recommandé d'avoir recours, autant que possible, à un traitement alternatif à l'atovaquone/proguanil pour traiter le paludisme aigu à P. falciparum .
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
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