Azarga - Résumé des caractéristiques du médicament

Absorption :Suite à l'administration locale oculaire, le brinzolamide et le timolol sont absorbés à travers la cornée et dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) deux fois par jour pendant 2 semaines avant de débuter l'administration d'Azarga pour diminuer le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre. Après deux administrations quotidiennes d'Azarga pendant 13 semaines, les concentrations de brinzolamide dans les globules rouges (concentrations érythrocytaires) étaient d'environ 18,8 µM ± 3,29, 18,1 µM ± 2,68 et 18,4 µM ± 3,01 aux semaines 4, 10 et 15 respectivement, indiquant que les concentrations érythrocytaires de brinzolamide à l'état d'équilibre étaient maintenues.A l'état d'équilibre, à la suite de l'administration d'Azarga, les valeurs plasmatiques moyennes Cmax et l'ASC0-12h du timolol étaient respectivement 27 % et 28% inférieures (Cmax : 0,824 ng/ml ± 0,453 ; ASC0-12h : 4,71 ng.h/ml ± 4,29) à celles obtenues suite à l'administration du timolol 5 mg/ml (Cmax : 1,13 ng/ml ± 0,494 ; ASC0-12h : 6,58 ng.h/ml ± 3,18). La plus faible exposition systémique au timolol suite à l'administration d'Azarga n'est pas cliniquement pertinente. Suite à l'administration d'Azarga, la Cmax moyenne du timolol était atteinte à 0,79 heures ± 0,45.

Distribution : La liaison du brinzolamide aux protéines plasmatiques est modérée (environ 60 %). Le brinzolamide est séquestré dans les globules rouges en raison de sa forte affinité pour l'AC-II et dans une moindre mesure pour l'AC-I. Le métabolite actif N-déséthyl brinzolamide s'accumule aussi dans les globules rouges où il se lie principalement à l'AC-I. L'affinité du brinzolamide et de son métabolite pour les globules rouges et l'AC tissulaire conduit à de faibles concentrations plasmatiques.Chez le lapin, les données de distribution dans les tissus oculaires ont montré que le timolol peut être dosé dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 heures après administration d'Azarga. A l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après administration d'Azarga.

Biotransformation :Les voies métaboliques du brinzolamide impliquent une N-désalkylation, une O-désalkylation et une oxydation de sa chaîne N-propyl. Le N-déséthyl brinzolamide est un des principaux métabolites du brinzolamide formé chez l'homme, qui se lie aussi à l'AC-I en présence de brinzolamide et s'accumule dans les globules rouges. Des études in vitro montrent que le métabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 ainsi qu'au moins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).Le timolol est métabolisé selon 2 voies. La première conduit à une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde conduit à une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. Le métabolisme du timolol est assuré principalement par le CYP2D6.

Élimination :Le brinzolamide est principalement éliminé par excrétion rénale (environ 60 %). Environ 20 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de métabolite. Le brinzolamide et le N-déséthyl brinzolamide sont les principaux composants retrouvés dans les urines accompagnés des métabolites N-desméthoxypropyl et O-desméthyl à l'état de traces (< 1 %).Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20 % d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le reste est excrété dans l'urine sous forme métabolisée. Après administration d'Azarga, la demi-vie plasmatique du timolol est de 4,8 heures.