Les études de pharmacocinétique faites chez l'animal et chez l'homme en utilisant des échantillons de lomustine marquée au 14Csur les 3 groupements de la molécule (carbonyle, cyclohexyle et chloroéthyle) ont montré que :
l'absorption est rapide avec 70% de biodisponibilité. Les pics des taux sanguins de radioactivité sont observés après l'ingestion des dérivés marqués sur le cyclohexyle, le chloroéthyle et le carbonyle respectivement au bout de 3h, 4h et 1h ;
du fait de la forte lipophilie de ce médicament, la radioactivité apparaît rapidement dans le LCR (environ 30 minutes après l'absorption du produit). Les pics des taux obtenus dans le LCR coïncident avec ceux obtenus dans le sang. Avec le composé marqué sur le groupement chloroéthyle, le pic obtenu dans le LCR atteint le tiers de celui obtenu dans le sang ;
l'excrétion urinaire des produits marqués est pratiquement complète entre 48 et 72h (60% dans les urines de 48h) ;
il n'est retrouvé que de très faibles quantités de lomustine non modifiée dans le sang, le LCR ou l'urine ;
la métabolisation de lomustine est donc rapide et son activité se manifeste par l'intermédiaire de ses métabolites.
La fréquence et la sévérité des effets indésirables par classe de systèmes d'organes indiqués ci-dessous sont définies conformément à la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de système d'organe | Fréquence | Terme MedDRA |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) | Fréquence indéterminée | Leucémie aiguë, syndrome myélodysplasique |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Leucopénie |
Fréquence indéterminée | Défaillance de la moelle osseuse, thrombopénie, anémie |
Affections du système nerveux | Fréquence indéterminée | Coordination anormale, désorientation, léthargie, dysarthrie |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquence indéterminée | Fibrose pulmonaire, infiltration pulmonaire |
Affections gastro-intestinales | Fréquent Rare | Nausées, vomissement Stomatite |
Affections hépatobiliaires | Fréquence indéterminée | Transaminases augmentées, bilirubinémie augmentée |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquence indéterminée | Alopécie |
Affections du rein et des voies urinaires | Fréquence indéterminée | Défaillance rénale, azotémie, atrophie rénale, lésion du rein |
Investigations | Fréquence indéterminée | Phosphatase alcaline sanguine augmentée |
Toxicité hématologique : la toxicité la plus fréquente et la plus sévère de la lomustine est une toxicité médullaire retardée. Elle survient habituellement 4 à 6 semaines après l'administration du produit et est dose-dépendante. La thrombopénie apparaît environ 4 semaines après l'administration de la lomustine et persiste une à deux semaines. La leucopénie apparaît environ 5 à 6 semaines après l'administration d'une dose et persiste 1 à 2 semaines. Environ 65 % des patients ayant reçu une dose de 130 mg/m² présentent un nombre de globules blancs inférieur à 5 000 globules blancs/mm3. 36 patients ont présenté un chiffre de globules blancs inférieur à 3 000/mm3. La thrombopénie est généralement plus sévère que la leucopénie. Toutefois, elles peuvent toutes deux se révéler dose-limitantes.
La lomustine est susceptible d'être à l'origine d'une toxicité médullaire cumulative se traduisant par une baisse plus importante et plus prolongée des différentes lignées de l'hémogramme à mesure que les traitements se répètent.
Des cas de leucémies aiguës et de myélodysplasies ont été rapportés chez les patients traités par nitroso-urées de manière prolongée.
Une anémie peut également survenir, mais elle est généralement moins fréquente et moins sévère que la thrombopénie ou la leucopénie.
Des cas d'agranulocytose ont été signalés en association avec d'autres chimiothérapies anticancéreuses.
Toxicité pulmonaire : de rares cas de toxicité pulmonaire à type d'infiltration et/ou de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec la lomustine. Cette toxicité est apparue après un délai de 6 mois ou plus suite à l'instauration du traitement, avec des doses cumulatives de lomustine généralement supérieure à 1 100 mg/m². Un cas de toxicité pulmonaire à une dose cumulative de seulement 600 mg a été rapporté.
Chez des patients atteints de tumeurs intracrâniennes ayant reçu des nitroso-urées proches de la lomustine au cours de leur enfance et des premières années de leur adolescence, des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés jusqu'à 17 ans après la fin du traitement.
Toxicité rénale : des anomalies se traduisant par une diminution de la taille des reins, une azotémie progressive et une insuffisance rénale ont été rapportées chez les patients ayant reçu de fortes doses cumulatives après un traitement prolongé par lomustine et autres nitroso-urées proches de la lomustine. Des cas de lésion rénale chez des patients ayant reçu des doses totales inférieures ont parfois été également rapportés.
Troubles gastro-intestinaux : des nausées et des vomissements peuvent survenir 3 à 6 heures après la prise de lomustine, et durent habituellement moins de 24 heures. Leur fréquence et leur durée peuvent être diminuées par l'administration d'antiémétiques avant l'administration du produit, ainsi que par une administration de la lomustine à jeun.
Des stomatites ont parfois été signalées.
Toxicité hépatique : une forme réversible de toxicité hépatique, se traduisant par une élévation des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine a été rapportée chez un faible pourcentage de patients sous lomustine.
Des cas d'ictère cholestatique, d'atteinte mixte et d'atteinte cytolytique ont également été signalés.
Effets sur les organes de reproduction : Aménorrhée, azoospermie.
Interactions avec d'autres médicaments
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Associations contre-indiquées
+ Vaccins vivants atténués
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
L'association d'un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiqué pendant et jusqu'au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie.
Associations déconseillées
+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Cimétidine
Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800mg/J : peut se traduire par toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la lomustine).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus, temsirolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif
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