Absorption :Après administration orale du mirabégron chez des volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue augmente de 29 % pour la dose de 25 mg jusqu'à 35 % pour la dose de 50 mg. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC augmentent de façon plus que proportionnelle dans l'intervalle de doses testées. Dans la population globale d'hommes et de femmes, le doublement de la dose de 50 mg à 100 mg de mirabégron a entraîné une augmentation d'environ 2,9 et 2,6 fois respectivement les valeurs de la Cmax et de l'AUC0-24, tandis qu'une multiplication par 4 de la dose de 50 mg à 200 mg a augmenté d'environ 8,4 et 6,5 fois respectivement les valeurs de la Cmax et l'AUC0-24. En cas d'administration de mirabégron une fois par jour, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 7 jours. Après une administration de mirabégron une fois par jour, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est environ le double de celle observée après une dose unique.
Effet des aliments sur l'absorption :L'administration d'un comprimé de 50 mg avec un repas à haute teneur en lipides a diminué la Cmax et l'AUC de respectivement 45 % et 17 %. Un repas à faible teneur en lipides a diminué la Cmax et l'AUC du mirabégron de respectivement 75 % et 51 %. Dans les études de phase III, le mirabégron a été administré pendant ou en dehors des repas et s'est révélé bien toléré et efficace. Par conséquent, le mirabégron peut être pris pendant ou en dehors des repas à la dose recommandée.
Distribution :Le mirabégron est fortement distribué. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VAD) est d'environ 1670 L. Le mirabégron est lié aux protéines plasmatiques (à 71 % environ) et présente une affinité modérée pour l'albumine et pour l'alpha-1 glycoprotéine acide. Le mirabégron se distribue dans les érythrocytes. In vitro, les concentrations érythrocytaires de 14C-mirabégron ont été environ 2 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Biotransformation :Le mirabégron est métabolisé par plusieurs voies impliquant une désalkylation, une oxydation, une glucuroconjugaison (directe) et une hydrolyse des groupements amides. Après administration d'une dose unique de 14C-mirabégron, la molécule mère est le principal composant en circulation. Deux principaux métabolites ont été identifiés dans le plasma humain ; ce sont tous les deux des glycuroconjugués de phase II qui représentent 16 % et 11 % de l'exposition totale. Ces métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs.Sur la base d'études in vitro, il est peu probable que le mirabégron inhibe le métabolisme des médicaments concomitants métabolisés par les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2E1 du cytochrome P450 car il n'inhibe pas l'activité de ces enzymes aux concentrations cliniquement pertinentes. Le mirabégron n'est pas un inducteur du CYP1A2 ou des CYP3A. Il n'est pas prévu que le mirabégron entraîne une inhibition cliniquement pertinente du transport des médicaments par les TCO.Bien que les études in vitro semblent suggérer une contribution du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme oxydatif du mirabégron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes jouent un rôle limité dans l'élimination globale. Les études in vitro et ex vivo ont montré l'implication de la butyrylcholinestérase, de l'UGT et éventuellement de l'alcool déshydrogénase (ADH) dans le métabolisme du mirabégron, en plus des CYP3A4 et CYP2D6.Polymorphisme du CYP2D6 :Après administration d'une dose unique de 160 mg d'une formulation de mirabégron à libération immédiate (LI) chez les volontaires sains ayant un génotype de métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 (servant de substituts pour l'inhibition du CYP2D6), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUCinf ont été plus élevées de 14 % et 19 % que chez les métaboliseurs rapides, ce qui indique que le polymorphisme génétique du CYP2D6 a un effet minimal sur l'exposition plasmatique moyenne au mirabégron. Une interaction du mirabégron avec un inhibiteur connu du CYP2D6 n'est pas prévue et n'a pas été étudiée. Aucune adaptation posologique du mirabégron n'est nécessaire en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez les patients qui sont des métaboliseurs lents pour le CYP2D6.
Élimination :La clairance corporelle totale (Cltot) du plasma est d'environ 57 L/h. La demi-vie d'élimination terminale (t½) est d'environ 50 heures. La clairance rénale (ClR) est d'environ 13 L/h, soit près de 25 % de la Cltot. L'élimination rénale du mirabégron s'effectue essentiellement par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire. L'excrétion urinaire du mirabégron sous forme inchangée est dose-dépendante et elle est de l'ordre de 6,0 % après une dose quotidienne de 25 mg à 12,2 % après une dose quotidienne de 100 mg. Après l'administration de 160 mg de 14C-mirabégron chez des volontaires sains, environ 55 % du radiomarqueur sont récupérés dans les urines et 34 % dans les fèces. Le mirabégron sous forme inchangée représente 45 % de la radioactivité urinaire, ce qui indique la présence de métabolites. Le mirabégron sous forme inchangée représente la majorité de la radioactivité fécale.
Age :Après administration orale de doses répétées chez des volontaires âgés (≥ 65 ans), la Cmax et l'AUC du mirabégron et de ses métabolites sont similaires à celles observées chez des volontaires plus jeunes (18 à 45 ans).
Sexe :La Cmax et l'AUC sont plus élevées d'environ 40 % à 50 % chez les femmes que chez les hommes. Les différences des valeurs de la Cmax et de l'AUC observées entre les sexes ont été imputées aux différences de poids corporel et de biodisponibilité.
Appartenance ethnique :L'appartenance ethnique n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du mirabégron.
Insuffisance rénale :Après administration d'une dose unique de 100 mg de Betmiga chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère (DFGe-MDRD de 60 à 89 mL/min/1,73 m2), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC sont augmentées respectivement de 6 % et 31 % par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe-MDRD de 30 à 59 mL/min/1,73 m2), les valeurs de la Cmax et de l'AUC sont augmentées respectivement de 23 % et 66 %. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe-MDRD de 15 à 29 mL/min/1,73 m2), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC sont supérieures de 92 % et 118 %. Le mirabégron n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou chez les patients sous hémodialyse).
Insuffisance hépatique :Après administration d'une dose unique de 100 mg de Betmiga chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC sont augmentées respectivement de 9 % et 19 % par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC sont supérieures respectivement de 175 % et 65 %. La pharmacocinétique du mirabégron n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
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