Absorption
Administré par voie IV, Bicnu est rapidement métabolisé et, après 15 minutes, il n'est pas retrouvé dans le sang de produit non dégradé.
Cependant après administration du produit marqué au C14, des taux prolongés de l'isotope sont retrouvés dans le plasma et les tissus.
L'activité et la toxicité du produit sont vraisemblablement dues à ses métabolites.
Distribution
Du fait de sa grande solubilité dans les lipides et de son absence d'ionisation au pH physiologique, Bicnu traverse la barrière méningée.
Biotransformation
Élimination
Environ 60 à 70 % de la dose totale est excrétée dans les urines après 96 heures, et environ 10 % est éliminée par voie respiratoire sous forme de CO2.
Les taux de radioactivité retrouvés dans le liquide céphalo-rachidien représentent 50 % ou plus des taux plasmatiques.
Linéarité/non-linéarité
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Population pédiatrique
Maladie pulmonaire plus fréquente chez les enfants.
Troubles hématologiques principalement :
Toxicité hématologique retardée caractérisée par une thrombocytopénie et par une leucopénie survenant respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après l'injection. La thrombopénie est en général plus sévère que la leucopénie. Une anémie peut également se produire mais elle est en général moins sévère. Cette toxicité est dose-dépendante et peut devenir cumulative lorsque les traitements se répètent.
La survenue de leucémies aiguës ou de dysplasies médullaires a été signalée chez des malades recevant un traitement au long cours.
Infections et infestations
Des cas d'infections opportunistes, incluant des pneumonies, ont été rapportés. Certains ont eu une évolution fatale.
Troubles gastro-intestinaux :
Fréquemment observés dans les 2 heures suivant l'injection : nausées et vomissements pouvant durer 4 à 6 heures, étant dose-dépendants et nécessitant l'utilisation d'antiémétiques.
Troubles respiratoires :
La toxicité pulmonaire induite par la carmustine a été rapportée avec une fréquence allant jusqu'à
30 %. Les manifestations précoces surviennent généralement dans les 3 ans de traitement et sont caractérisées par des infiltrats et/ou une fibrose pulmonaire ; des cas d'évolution fatale ont été rapportés. Des cas de fibrose pulmonaire retardée survenant jusque 17 ans après le traitement ont également été rapportés.
Ces troubles surviennent quel que soit l'âge des patients.
La toxicité pulmonaire est dose-dépendante, des doses cumulatives totales comprises entre 1200 et 1500 mg/m2 étant associées à un risque accru de fibrose pulmonaire.
Les facteurs de risque incluent le tabagisme, l'existence d'une pathologie respiratoire, des anomalies radiologiques préexistantes, une irradiation thoracique séquentielle ou concomitante et l'association avec d'autres facteurs entraînant des troubles pulmonaires.
Les patients présentant une capacité vitale ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone inférieure de 70 % aux valeurs théoriques sont particulièrement à risque.
Une surveillance pulmonaire particulière pourra être envisagée.
La toxicité pulmonaire se manifeste également par une pneumopathie inflammatoire et une pneumopathie interstitielle au cours de l'expérience post-commercialisation.
Troubles hépatiques :
Lors de l'administration de fortes doses de BICNU, rares élévations transitoires des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.
Troubles rénaux :
Altérations rénales (diminution du volume rénal, azotémie, insuffisance rénale) après des doses élevées et prolongées. Ces altérations ont aussi été notées chez les malades recevant des doses plus faibles.
Troubles cardiovasculaires :
Hypotension, tachycardie.
Egalement notés :
Brûlures sur le trajet veineux.
Des perfusions rapides peuvent entraîner des rougeurs de la peau intenses et une suffusion de la
conjonctive dans les 2 heures et durant environ 4 heures.
Aménorrhée, azoospermie.
Quelques cas de neurorétinite, douleur thoracique, céphalées, réactions allergiques ont été rapportés.
Réaction au point d'injection :
Une toxicité locale des tissus mous consécutive à l'extravasation de BICNU a été rapportée. L'infiltration de BICNU peut entraîner gonflement, douleur, érythème, sensation de brûlure et exceptionnellement nécrose de la peau.
Interactions avec d'autres médicaments
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Interaction spécifique à la carmustine
Associations déconseillées
+ Cimétidine
Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j: toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la carmustine).