Bimatoprost/timolol - Résumé des caractéristiques du médicament

Les concentrations plasmatiques de bimatoprost et de timolol ont été déterminées au cours d'une étude croisée comparant les traitements en monothérapie au traitement par le collyre en solution de bimatoprost/timolol 0,3 mg/5 mg par mL avec conservateur chez des sujets sains. L'absorption systémique des composants individuels était minimale et n'était pas modifiée en cas d'administration concomitante dans une seule formulation combinée.

Aucune accumulation de l'un ou l'autre des composés individuels n'a été observée au cours de deux études de 12 mois mesurant l'absorption systémique avec le collyre en solution de bimatoprost/timolol 0,3 mg/5 mg par mL avec conservateur.

In vitro, le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclérotique de l'être humain. Après une administration oculaire, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible, sans accumulation au cours du temps. Après l'administration oculaire d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux pendant deux semaines, les concentrations sanguines maximales étaient atteintes dans les 10 minutes suivant l'administration et diminuaient en-dessous de la limite inférieure de détection (0,025 ng/ml) en 1,5 heure après l'administration. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC_{0-24 h} étaient similaires aux jours 7 et 14 et étaient d'environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng•h/ml, respectivement, ce qui indique qu'un état d'équilibre des concentrations de bimatoprost était atteint au cours de la première semaine du traitement par voie ophtalmique.

Le bimatoprost se distribue modérément dans les tissus corporels et, son volume de distribution systémique à l'état d'équilibre est de 0,67 l/kg chez l'être humain. Dans le sang humain, le bimatoprost se trouve principalement dans le plasma. Le taux de liaison du bimatoprost aux protéines plasmatiques est d'environ 88 %.

Le bimatoprost est le principal composé circulant dans le sang dès qu'il atteint la circulation systémique après administration oculaire. Le bimatoprost subit ensuite une oxydation, une N-déséthylation et une glucuroconjugaison aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost s'élimine principalement par excrétion rénale. Jusqu'à 67 % d'une dose administrée par voie intraveineuse à des volontaires sains était excrétée dans l'urine et 25 % de la dose était excrétée dans les selles. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse était d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale était de 1,5 l/h/kg.

Caractéristiques chez les patients âgés :

Après l'administration de deux doses par jour de bimatoprost 0,3 mg/ml, la valeur moyenne de l'ASC_0-24h était significativement plus élevée chez les patients âgés (sujets âgés de 65 ans ou plus, 0,0634 ng•h/ml) que chez les adultes jeunes sains (0,0218 ng•h/ml).

Néanmoins, cette observation n'est pas cliniquement significative car l'exposition systémique restait très faible après une administration oculaire, tant chez les patients âgés que chez les sujets jeunes. Le bimatoprost ne s'accumulait pas dans le sang au cours du temps et le profil de sécurité était similaire chez les patients âgés et les patients jeunes.

Après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des êtres humains subissant une chirurgie de la cataracte, les concentrations maximales de timolol étaient atteintes dans l'heure suivant l'administration et étaient de 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse. Une partie de la dose subit une absorption systémique puis un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé par le foie et ses métabolites sont excrétés par voie rénale. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques n'est pas élevé.

Les concentrations plasmatiques en bimatoprost et en timolol ont été mesurées au cours d'une étude croisée comparant les effets des deux monothérapies à ceux de bimatoprost/timolol 0,3 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution avec conservateur, chez des sujets sains. L'absorption systémique de chaque principe actif a été minimale ; elle n'a pas été modifiée par leur association.

Aucune accumulation de l'un ou l'autre des principes actifs n'a été mise en évidence durant les deux études de 12 mois au cours desquelles l'absorption systémique de bimatoprost/timolol 0,3 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution avec conservateur a été mesurée.

In vitro, le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée avec le temps. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après l'instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/mL) au bout de 1 heure 30 environ après l'instillation. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC_0-24h (Aire Sous Courbe) ont été comparables au 7^ème jour et au 14^ème jour (environ 0,08 ng/mL et 0,09 ng x h/mL), indiquant qu'une concentration stable en médicament est atteinte durant la première semaine de traitement.

Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, et le volume de distribution systémique est 0,67 L/kg à l'état d'équilibre chez l'homme. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma, sous forme liée aux protéines plasmatiques (environ 88 %).

La forme inchangée du bimatoprost représente l'entité majoritaire dans la circulation systémique après une administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, 67 % d'une dose administrée en intraveineuse est éliminée dans l'urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 L/h/kg.

Lors de l'administration au rythme de 2 instillations de bimatoprost 0,3 mg/mL par jour, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC_0-24h : 0,0634 ng x h/mL) est nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC_0-24h : 0,0218 ng x h/mL).

Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible et sans pertinence clinique, aussi bien chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Compte tenu de l'absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.

Le pic de concentration en timolol atteint 898 ng/mL dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie, et excrété avec ses métabolites par les reins. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

Les concentrations plasmatiques en bimatoprost et en timolol ont été mesurées au cours d'une étude croisée comparant les effets de ces deux monothérapies à ceux de bimatoprost/timolol, chez des sujets sains. L'absorption systémique de chaque composé pris individuellement » a été minimale ; elle n'a pas été modifiée lors de leur administration simultanée dans une même formulation.

Aucune accumulation de l'un ou l'autre des principes actifs n'a été mise en évidence durant les deux études de 12 mois au cours desquelles l'absorption systémique a été mesurée.

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée avec le temps. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après l'instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/mL) au bout de 1 heure 30 environ après l'instillation. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC_0-24h (Aire Sous la Courbe) ont été comparables au 7^ème jour et au 14^ème jour (environ 0,08 ng/mL et 0,09 ng • h/mL) respectivement, indiquant qu'une concentration stable en principe actif est atteinte durant la première semaine de traitement.

Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, et le volume de distribution systémique était de 0,67 l/kg à l'état d'équilibre chez l'Homme. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines plasmatiques (environ 88 %).

La forme inchangée du bimatoprost représente l'entité majoritaire dans la circulation systémique après une administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, jusqu'à 67 % de la dose administrée en une injection intraveineuse est éliminée dans l'urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.

Lors de l'administration au rythme de 2 instillations par jour, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC_0-24h moyenne : 0,0634 ng•h/mL) est nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC_0-24h moyenne : 0,0218 ng•h/mL).

Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible et sans pertinence clinique, aussi bien chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Compte tenu de l'absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.

Le pic des concentrations en timolol atteint 898 ng/mL dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie, et excrété avec ses métabolites par les reins. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

Les concentrations plasmatiques en bimatoprost et en timolol ont été mesurées au cours d'une étude croisée comparant les effets de ces deux monothérapies à ceux du bimatoprost/timolol, chez des sujets sains. L'absorption systémique de chaque substance active a été minimale ; elle n'a pas été modifiée pour l'association.

Aucune accumulation de l'un ou l'autre des substances actives n'a été mise en évidence durant les deux études de 12 mois au cours desquelles l'absorption systémique a été mesurée.

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée avec le temps. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après l'instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/mL) au bout de 1 heure 30 environ après l'instillation. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'AS_C0-24h (Aire Sous Courbe) ont été comparables au 7^ème jour et au 14^ème jour (environ 0,08 ng/mL et 0,09 ng•h/mL), indiquant qu'une concentration stable en médicament est atteinte durant la première semaine de traitement.

Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, et le volume de distribution systémique est de 0,67 L/kg à l'état d'équilibre chez l'Homme. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines plasmatiques (environ 88 %).

La forme inchangée du bimatoprost représente l'entité majoritaire dans la circulation systémique après une administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, 67 % d'une dose administrée en intraveineuse est éliminée dans l'urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination, déterminée après administration intraveineuse, est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 L/h/kg.

Lors de l'administration au rythme de 2 instillations par jour, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé âgé de 65 ans ou plus (ASC_0-24h : 0,0634 ng•h/mL) est nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC_0-24h : 0,0218 ng•h/mL). Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible et sans pertinence clinique, aussi bien chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Compte tenu de l'absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.

Le pic des concentrations en timolol atteint 898 ng/mL dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie, et excrété avec ses métabolites par les reins. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

Les concentrations plasmatiques en bimatoprost et en timolol ont été mesurées au cours d'une étude croisée comparant les effets de ces deux monothérapies à ceux du bimatoprost/timolol, chez des sujets sains. L'absorption systémique de chaque substance active a été minimale ; elle n'a pas été modifiée pour l'association.

Aucune accumulation de l'un ou l'autre des substances actives n'a été mise en évidence durant les deux études de 12 mois au cours desquelles l'absorption systémique a été mesurée.

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée avec le temps. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après l'instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/mL) au bout de 1 heure 30 environ après l'instillation. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'AS_C0-24h (aire sous la courbe) ont été comparables au 7^ème jour et au 14^ème jour (environ 0,08 ng/mL et 0,09 ng • h/mL), indiquant qu'une concentration stable en médicament est atteinte durant la première semaine de traitement.

Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, et le volume de distribution systémique est de 0,67 l/kg à l'état d'équilibre chez l'Homme. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines plasmatiques (environ 88 %).

La forme inchangée du bimatoprost représente l'entité majoritaire dans la circulation systémique après une administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, 67 % d'une dose administrée en intraveineuse est éliminée dans l'urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination, déterminée après administration intraveineuse, est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.

Lors de l'administration au rythme de 2 instillations par jour, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de 65 ans ou plus (ASC_0-24h : 0,0634 ng•h/mL) est nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC_0-24h : 0,0218 ng•h/mL). Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible et sans pertinence clinique, aussi bien chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Compte tenu de l'absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.

Le pic des concentrations en timolol atteint 898 ng/mL dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie, et excrété avec ses métabolites par les reins. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

BIMATOPROST/TIMOLOL SANDOZ

Les concentrations plasmatiques en bimatoprost et en timolol ont été mesurées au cours d'une étude croisée comparant les effets de ces deux monothérapies à ceux de bimatoprost/timolol chez des sujets sains. L'absorption systémique de chaque principe actif a été minimale ; elle n'a pas été modifiée pour l'association.

Aucune accumulation de l'un ou l'autre des principes actifs n'a été mise en évidence durant les deux études de 12 mois au cours desquelles l'absorption systémique a été mesurée.

Bimatoprost

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée avec le temps. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après l'instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/mL) au bout de 1 heure 30 environ après l'instillation. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC_0-24h (Aire Sous Courbe) ont été comparables au 7^ème jour et au 14^ème jour (environ 0,08 ng/mL et 0,09 ng.h/mL), indiquant qu'une concentration stable en médicament est atteinte durant la première semaine de traitement.

Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, et le volume de distribution systémique est de 0,67 l/kg à l'état d'équilibre chez l'homme. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines plasmatiques (environ 88 %).

La forme inchangée du bimatoprost représente l'entité majoritaire dans la circulation systémique après une administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, 67 % d'une dose administrée en intraveineuse est éliminée dans l'urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.

Lors de l'administration au rythme de 2 instillations par jour, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC_0-24h : 0,0634 ng.h/mL) est nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC_0-24h : 0,0218 ng.h/mL).

Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible et sans pertinence clinique, aussi bien chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Compte tenu de l'absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.

Timolol

Le pic des concentrations en timolol atteint 898 ng/mL dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie, et excrété avec ses métabolites par les reins. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

Les effets indésirables observés dans les études cliniques utilisant Bimatoprost/Timolol ont été limités à ceux rapportés antérieurement pour chacune des substances actives, bimatoprost et timolol prises séparément. Aucun autre effet indésirable spécifique à Bimatoprost/Timolol n'a été observé dans les études cliniques.

La plupart des effets indésirables observés dans les études cliniques utilisant Bimatoprost/Timolol ont été oculaires et d'intensité modérée, et aucun n'a été qualifié de grave. D'après les données cliniques obtenues sur 12 mois, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est une hyperhémie conjonctivale (généralement minime à modérée et considérée comme non inflammatoire), qui s'est produite chez 26 % environ des patients et a conduit à un arrêt du traitement chez 1,5 % des patients.

Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été rapportés avec Bimatoprost/Timolol pendant les études cliniques (dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité) ou après la commercialisation.

La fréquence des effets indésirables possibles présentés ci-dessous est définie à l'aide de la convention suivante :

Tableau 1

D'autres effets indésirables qui ont été rapportés avec l'une des deux substances actives (bimatoprost ou timolol), et sont donc susceptibles d'être observés avec BIMATOPROST TIMOLOL BIOGARAN, sont répertoriés ci-dessous dans le tableau 2 :

Tableau 2

¹ Effets indésirables observés avec le timolol en monothérapie.

² Effets indésirables observés avec le bimatoprost en monothérapie.

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant du phosphate

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lors de l'utilisation de collyres contenant du phosphate chez certains patients présentant des altérations significatives de la cornée.

Les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (par ex. maladie coronarienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) et sous traitement hypotenseur par des bétabloquants doivent être évalués de manière approfondie, et un traitement par d'autres substances actives doit être envisagé. Les patients atteints de maladies cardiovasculaires doivent être surveillés afin de dépister tout signe d'altération de leur maladie et d'effets indésirables.

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bétabloquants doivent être administrés avec précaution aux patients atteints de bloc cardiaque du premier degré.

Il convient de traiter avec prudence les patients atteints de troubles/perturbations sévères de la circulation périphérique (i.e. les formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud).

Des réactions respiratoires, dont des décès dus à un bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées après l'administration de certains bétabloquants ophtalmiques.

BIMATOPROST/TIMOLOL BGR doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère/modérée et uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel.

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une tendance à l'hypoglycémie spontanée et chez les patients atteints de diabète instable, car les bétabloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie aiguë.

Les bétabloquants risquent également de masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Les bétabloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire. Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêta- bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L'utilisation de deux bétabloquants à usage topique n'est pas recommandée .

Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont des antécédents d'atopie ou de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent se montrer plus sensibles aux expositions répétées à ces allergènes ou réfractaires aux doses usuelles d'adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Un décollement de la choroïde a été rapporté après administration d'un traitement visant à réduire la sécrétion d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), suite à une intervention chirurgicale de filtration.

Les préparations ophtalmologiques de bêta-bloquants peuvent bloquer les effets bêta-agonistes systémiques de l'adrénaline, par exemple. L'anesthésiste doit être informé que le patient suit un traitement par timolol.

Chez des patients qui avaient avant traitement un antécédent de maladie hépatique modérée ou des taux anormaux d'alanine-aminotransférase (ALAT), aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou bilirubine, aucun effet secondaire sur la fonction hépatique n'a été rapporté au cours d'un traitement de 24 mois par le bimatoprost. Le timolol par voie oculaire n'est associé à aucun effet indésirable connu sur la fonction hépatique.

Avant le début du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité d'une croissance des cils, d'un assombrissement de la peau de la paupière ou de la peau périoculaire et d'une augmentation de la pigmentation brune de l'iris, comme cela a été observé au cours des études chez les patients traités par le bimatoprost et bimatoprost/timolol. L'augmentation de la pigmentation de l'iris sera probablement définitive. Elle peut entraîner des différences d'apparence entre les yeux si un seul œil est traité. Le changement de pigmentation de l'iris peut être permanent à l'arrêt du traitement par bimatoprost/timolol. Au bout de 12 mois de traitement par bimatoprost/timolol, l'incidence du changement de pigmentation de l'iris a été de 0,2 %. Après un traitement de 12 mois par un collyre contenant du bimatoprost seulement, l'incidence a été de 1,5 % et n'a pas augmenté pendant les 3 années de traitement. Le changement de pigmentation est dû à une augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu'à une augmentation du nombre de mélanocytes. On ne connaît pas les effets à long terme d'une augmentation de la pigmentation de l'iris. Les changements de couleur de l'iris que l'on observe avec l'administration ophtalmique de bimatoprost peuvent passer inaperçus pendant plusieurs mois ou plusieurs années. Ni les naevi ni les éphélides de l'iris ne paraissent affectés par le traitement. Chez certains patients, la pigmentation des tissus périorbitaires a été signalée comme étant réversible.

Des cas d'œdème maculaire, incluant des cas d'œdème maculaire cystoïde, ont été rapportés avec bimatoprost/timolol. Par conséquent, BIMATOPROST/TIMOLOL BGR doit être utilisé avec prudence chez les patients aphaques, chez les patients pseudophaques avec rupture capsulaire postérieure et chez les patients présentant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire (par ex. chirurgie intraoculaire, occlusions des veines de la rétine, maladie oculaire inflammatoire et rétinopathie diabétique).

BIMATOPROST/TIMOLOL BGR doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active (par ex. uvéite) car l'inflammation peut être exacerbée.

La croissance pileuse peut être augmentée dans les zones où la solution de bimatoprost/timolol entre en contact avec la surface de la peau de manière répétée. Il est donc important d'appliquer BIMATOPROST/TIMOLOL BGR en suivant les consignes et d'éviter un écoulement le long de la joue ou sur d'autres zones cutanées.

BIMATOPROST/TIMOLOL BGR contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner une irritation oculaire. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation. Elles peuvent être remises au minimum 15 minutes après l'administration. Le chlorure de benzalkonium est connu pour décolorer les lentilles de contact souples. Il faut donc éviter tout contact entre le produit et les lentilles de contact souples.

Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut causer une kératite ponctuée superficielle et/ou une kératopathie ulcérative toxique. Une surveillance est nécessaire en cas de traitement répété ou prolongé par bimatoprost/timolol chez les patients présentant une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne.

Bimatop^rost/Timolol n'a pas été étudié chez les patients présentant un œil inflammatoire, un glaucome néovasculaire, inflammatoire, à angle étroit ou à angle fermé ou congénital.

Des études portant sur bimatoprost 0,3 mg/l chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire ont montré que l'administration de plus d'une dose quotidienne de bimatoprost dans l'œil peut avoir pour résultat une baisse moins importante de la PIO. Les patients qui utilisent BIMATOPROST/TIMOLOL BGR avec d'autres analogues des prostaglandines doivent être surveillés pour détecter des modifications de leur pression intraoculaire.