Breakyl start - Résumé des caractéristiques du médicament

Le fentanyl est une substance très lipophile et peut être absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro-intestinale conventionnelle. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.

Une étude pharmacocinétique a montré que le fentanyl était rapidement absorbé après une application gingivale de BREAKYL et que sa biodisponibilité absolue était de 71 %. Cette étude de biodisponibilité absolue a également montré des paramètres pharmacocinétiques similaires entre des sous-groupes de six hommes et six femmes volontaires adultes en bonne santé.

La pharmacocinétique de l'absorption du fentanyl à partir de BREAKYL associe une absorption initiale rapide par la muqueuse gingivale et une absorption plus prolongée du fentanyl dégluti par le tractus gastro-intestinal. Les résultats de l'étude de biodisponibilité absolue ont montré qu'environ 51 % de la dose totale de BREAKYL étaient rapidement absorbés par la muqueuse gingivale et devenaient disponibles sur le plan systémique. Les 49 % restants de la dose totale ont été déglutis avec la salive puis lentement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette quantité (20 % de la dose totale) a échappé à l'élimination lors du premier passage hépatique et intestinale, et devient disponible sur le plan systémique. De ce fait, la biodisponibilité absolue observée de 71 % de BREAKYL est répartie entre une absorption transmuqueuse rapide et une absorption digestive plus lente. Si un film orodispersible de BREAKYL est mâché et dégluti, les concentrations maximales et la biodisponibilité seront probablement inférieures à celles obtenues lors d'une utilisation conforme aux instructions.

Une proportionnalité à la dose a été démontrée sur la totalité de l'étendue des dosages disponibles de BREAKYL (200 à 1200 mcg). Après administration d'un seul film orodispersible de BREAKYL (200 à 1200 mcg), la C_max moyenne était de 0,38 à 2,19 ng/ml (en fonction de la dose) et la T_max de 45 à 240 minutes (médiane: 60 min). L'application de BREAKYL sur un site actif de mucite (grade 1) dans un groupe de patients atteints de cancer a été associée à des diminutions de la C_max et l'ASC_inf. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une mucite de grade 1; une adaptation de la dose peut être envisagée. L'efficacité et la sécurité de BREAKYL n'ont pas été étudiées chez des patients présentant une mucite de sévérité supérieure au grade 1.

Le fentanyl est très lipophile. Des études menées chez l'animal ont montré qu'après avoir été absorbé, le fentanyl est distribué rapidement au niveau du cerveau, du cœur, des poumons, des reins et de la rate, puis est redistribué plus lentement vers les muscles et les tissus adipeux. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85 %. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide, mais l'albumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans une certaine mesure. La fraction libre du fentanyl augmente en cas d'acidose. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (V_EE) est de 4 l/kg.

Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Le fentanyl est principalement éliminé (plus de 90 % de la dose) par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs.

Moins de 7 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et environ 1 % est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl est de 0,5 l/h/kg (valeurs: 0,3 à 0,7 l/h/kg). La demi-vie cliniquement pertinente du fentanyl après administration de BREAKYL est d'environ sept heures et la demi-vie terminale d'élimination d'environ 14 heures.

Les effets indésirables attendus avec BREAKYL sont les effets indésirables typiques des opioïdes. Le plus souvent, ces effets cesseront ou diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement une fois la titration effectuée de façon à définir la dose appropriée. Cependant, les effets indésirables les plus graves associés à tous les opioïdes, dont BREAKYL, sont la dépression respiratoire (pouvant entraîner un arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l'hypotension et l'état de choc; l'apparition éventuelle de ces effets indésirables doit être étroitement surveillée chez tous les patients.

Les études cliniques menées avec BREAKYL ayant pour but d'évaluer l'efficacité et la sécurité de ce médicament dans le traitement des accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, les patients inclus recevaient en même temps d'autres opioïdes (morphine à libération prolongée, oxycodone à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par BREAKYL.

Les données sur les effets indésirables présentées ici ont été observées d'une part lors de l'expérience acquise avec BREAKYL dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, avec administration conjointe d'un opioïde pour le traitement des douleurs chroniques. D'autre part, les événements indésirables mentionnés comme très rares ont été précédemment associés au fentanyl, mais n'ont pas été observés à ce jour lors des études cliniques avec BREAKYL. Aucune tentative de correction en fonction de l'administration conjointe d'un autre opioïde, de la durée du traitement par BREAKYL ou des troubles liés au cancer n'a été effectuée.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les nausées, la somnolence et des vertiges.

La fréquence des effets indésirables est évaluée de la façon suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les événements indésirables considérés comme liés de façon au moins possible au traitement ont été les suivants:

Peu fréquent: anorexie.

Fréquent: syndrome confusionnel.

Peu fréquent: anxiété, hallucinations, délires, rêves inhabituels, nervosité, insomnie, agitation.

Très rare: troubles de la pensée, dépersonnalisation, dépression, labilité émotionnelle, euphorie.

Fréquent: somnolence, vertiges, céphalées, sédation.

Peu fréquent: dysgueusie, léthargie, amnésie, troubles cognitifs.

Très rare: myoclonies, paresthésies (dont hyperesthésies/paresthésies péribuccales), anomalie de la démarche/incoordination.

Fréquent: vision anormale (vision floue, diplopie).

Peu fréquent: bouffée de chaleur.

Très rare: vasodilatation.

Peu fréquent: dépression respiratoire, congestion sinusale.

Très rare: dyspnée.

Fréquent: nausée, constipation, vomissements, sécheresse buccale.

Peu fréquent: diarrhée, stomatite, gingivorragie, dyspepsie, ulcération buccale, douleur buccale, dysphagie.

Très rare: douleurs abdominales, flatulences, augmentation du volume de l'abdomen.

Fréquent: prurit.

Peu fréquent: hyperhidrose, augmentation d'une tendance aux ecchymoses.

Très rare: éruption.

Peu fréquent: contractions musculaires, arthralgie, faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques, douleurs des membres, douleurs maxillaires.

Peu fréquent: incontinence urinaire.

Très rare: rétention urinaire.

Fréquent: fatigue.

Peu fréquent: asthénie, frissons, pyrexie, soif.

Très rare: malaise.

Peu fréquent: augmentation de la pression artérielle.

Peu fréquent: blessure accidentelle (par exemple chutes).

Il est impératif d'informer les patients et les soignants que BREAKYL contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant; Ils doivent donc toujours conserver constamment BREAKYL hors de la portée et de la vue des enfants et des personnes non concernées par le traitement.

Afin de réduire au minimum les risques d'effets indésirables liés aux opioïdes et de déterminer la dose efficace, il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par un médecin durant la phase de titration.

Il est important de s'assurer que le traitement de fond opioïde utilisé pour traiter les douleurs chroniques du patient a été stabilisé avant d'amorcer un traitement par BREAKYL.

L'utilisation de BREAKYL est associée à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La prudence est de rigueur lors de la titration de BREAKYL chez des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non sévère ou toute autre pathologie les prédisposant à une dépression respiratoire, car même administré aux doses thérapeutiques normales, BREAKYL peut aggraver les troubles respiratoires jusqu'à entraîner une insuffisance respiratoire.

BREAKYL ne doit être administré qu'avec une extrême prudence chez les patients qui pourraient être particulièrement sensibles aux effets cérébraux de l'hypercapnie, par exemple chez les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdes pouvant masquer l'évolution clinique en cas de traumatisme crânien, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas de nécessité clinique.

Administré par voie intraveineuse, le fentanyl peut provoquer une bradycardie. BREAKYL doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une bradyarythmie.

Le traitement par BREAKYL doit être envisagé avec prudence en cas d'hypovolémie ou d'hypotension.

En outre, BREAKYL doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'influence d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n'a pas été étudiée. Cependant, lors de l'administration intraveineuse, la clairance du fentanyl est modifiée par l'insuffisance hépatique ou rénale en raison d'une altération de la clairance métabolique et de la liaison aux protéines plasmatiques. Après administration de BREAKYL, l'insuffisance hépatique ou rénale peut d'une part augmenter la biodisponibilité du fentanyl et d'autre part diminuer sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner des effets opioïdes accrus et prolongés. Une prudence particulière est donc de rigueur lors de la phase de titration chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée d'opioïdes tels que le fentanyl. Cependant une addiction iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation thérapeutique des opioïdes.

Le fentanyl contenu dans BREAKYL peut entraîner la positivité d'un contrôle antidopage.

BREAKYL contient du benzoate de sodium, du parahydroxybenzoate de méthyle, du parahydroxybenzoate de propyle et du propylèneglycol. Le benzoate de sodium est légèrement irritant pour la peau, les yeux et les muqueuses. Le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions allergiques (pouvant être retardées). Le propylèneglycol peut provoquer une irritation cutanée.