Association fixe tartrate de brimonidine/timolol
Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à l'association fixe tartrate de brimonidine/timolol chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'a été détectée entre l'association fixe tartrate de brimonidine/timolol et les deux monothérapies. Chez les patients traités par l'association fixe, les Cmax plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/mL.
Brimonidine
Chez l'Homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine n'est pas largement métabolisée dans l'il humain, et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration locale chez l'Homme.
La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l'Homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) était excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinq jours ; la brimonidine n'était pas détectée sous forme inchangée dans l'urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.
La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulation n'a pas lieu en l'absence de mélanine.
La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'il humain.
Timolol
Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/mL dans l'humeur aqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Brimonidine/timolol en fonction de la voie d'administration
BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ
Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'a été détectée entre BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ et les deux monothérapies. Chez les patients traités par BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ, les Cmax plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/mL.
Brimonidine
Chez l'homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine est peu métabolisée dans l'il humain, et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration oculaire chez l'homme.
La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l'homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinq jours; la forme inchangée de la brimonidine n'est pas détectée dans l'urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.
La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulation n'a pas lieu en l'absence de mélanine.
La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'il humain.
Timolol
Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/mL dans l'humeur aqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.
Brimonidine / Timolol :
Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à brimonidine / timolol chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'a été détectée entre brimonidine / timolol et les deux monothérapies. Chez les patients traités par brimonidine / timolol, les Cmax plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/ml.
Brimonidine :
Chez l'Homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine est peu métabolisée dans l'il humain et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration oculaire chez l'Homme.
La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l'Homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinq jours ; la forme inchangée de la brimonidine n'est pas détectée dans l'urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.
La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulation n'a pas lieu en l'absence de mélanine.
La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'il humain.
Timolol :
Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.
D'après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, les effets indésirables d'origine médicamenteuse les plus fréquemment rapportés ont été une hyperémie conjonctivale (chez approximativement 15 % des patients) et des sensations de brûlure oculaire (chez approximativement 11 % des patients). Dans la majorité des cas, ces réactions ont été légères et elles ont entraîné un arrêt du traitement chez seulement 3,4 % et 0,5 % des patients, respectivement.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques :
Affections psychiatriques
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : dépression
Affections du système nerveux
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : somnolence, céphalées
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : vertiges, syncope
Affections oculaires
Très fréquent (≥ 1/10) : hyperhémie conjonctivale, sensations de brûlure
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : sensations de picotement dans l'il, conjonctivite allergique, érosion de la cornée, kératite ponctuée superficielle, prurit oculaire, folliculose conjonctivale, troubles de la vision, blépharite, épiphora, sécheresse oculaire, écoulement oculaire, douleur oculaire, irritation oculaire, sensation de corps étranger dans l'il.
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : diminution de l'acuité visuelle, dème conjonctival, conjonctivite folliculaire, blépharite allergique, conjonctivite, corps flottants du vitré, asthénopie, photophobie, hypertrophie papillaire, douleurs de la paupière, blanchiment conjonctival, dème de la cornée, infiltrats cornéens, décollement du vitré.
Affections cardiaques
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : insuffisance cardiaque congestive, palpitations
Affections vasculaires
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : rhinite, sécheresse nasale
Affections gastro-intestinales
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : sécheresse buccale
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : dysgueusie, nausées, diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : dème des paupières, prurit des paupières, érythème des paupières
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : dermatite allergique de contact
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : asthénie
Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché du tartrate de brimonidine/timolol :
Affections oculaires
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : vision trouble
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : arythmie, bradycardie, tachycardie
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : hypotension
Affections de la peau
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : érythème facial
D'autres effets indésirables ont été rapportés avec l'un des composants de la préparation, et sont également susceptibles d'être observés avec l'association fixe :
Brimonidine
Affections oculaires : iritis, iridocyclite (uvéite antérieure), myosis
Affections psychiatriques : insomnie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : symptômes respiratoires supérieurs, dyspnée
Affections gastro-intestinales : symptômes gastro-intestinaux
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : réactions allergiques générales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : réaction de la peau y compris érythème, dème du visage, prurit, éruption cutanée et vasodilatation.
Dans certains cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage de brimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée ont été signalés chez des nouveau-nés et des nourrissons (moins de 2 ans) exposés à la brimonidine .
Une incidence élevée de somnolence a été rapportée chez les enfants de 2 ans et plus, et plus particulièrement chez les enfants se situant dans la tranche d'âge de 2 à 7 ans et/ou pesant moins de 20 kg .
Timolol
Comme d'autres médicaments ophtalmiques d'application topique, le tartrate de brimonidine/timolol est absorbé dans la circulation systémique. L'absorption du timolol peut causer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les agents bêta-bloquants systémiques.
L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique est inférieure à celle d'une administration systémique.
Les effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec des bêta-bloquants ophtalmiques et qui peuvent éventuellement aussi survenir avec le tartrate de brimonidine/timolol sont énumérés ci-dessous :
Affections du système immunitaire : réactions allergiques systémiques y compris angio-dème, urticaire, éruption cutanée localisée et généralisée, prurit, réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie
Affections psychiatriques : insomnie, cauchemars, perte de mémoire
Affections du système nerveux : accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave, paresthésie
Affections oculaires : kératite, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante , baisse de la sensibilité cornéenne, érosion de la cornée, ptose, diplopie
Affections cardiaques : douleur thoracique, dème, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque
Affections vasculaires : syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : bronchospasme (en prédominance chez des patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales : dyspepsie, douleurs abdominales, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, éruption psoriasiforme ou aggravation du psoriasis, éruption cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques : myalgie
Affections des organes de reproduction et du sein : dysfonction sexuelle, diminution de la libido
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue
Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant du phosphate :
Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lors de l'utilisation de collyres contenant du phosphate chez certains patients présentant des altérations significatives de la cornée.
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