Budfor - Résumé des caractéristiques du médicament

La bioéquivalence entre l'association fixe de budésonide et formotérol et les principes actifs administrés isolément par le même dispositif, a été établie en termes d'exposition systémique.

Néanmoins, la diminution du cortisol plasmatique a été légèrement plus importante avec l'association fixe qu'avec chacun des produits isolément. Cette observation n'est pas considérée comme prédictive d'une différence en termes de tolérance clinique.

Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le budésonide et le formotérol.

Au cours des essais, les paramètres pharmacocinétiques mesurés après l'administration séparée de budésonide, et de formotérol ou des deux principes actifs associés dans l'association fixe, étaient comparables. Pour le budésonide, l'aire sous la courbe était légèrement supérieure, l'absorption plus rapide et la concentration plasmatique maximale plus élevée après l'administration de l'association fixe. Pour le formotérol, la concentration plasmatique maximale était similaire après l'administration de l'association fixe.

Le budésonide inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est obtenue 30 minutes après inhalation. La déposition pulmonaire du budésonide après inhalation par le dispositif inhalateur se situe en moyenne entre 32 % et 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 49 % de la dose délivrée.

La déposition pulmonaire mesurée chez des enfants de 6 à 16 ans est superposable à celle observée chez les adultes pour des doses administrées du même ordre, le passage systémique qui en résulte n'a pas été déterminé.

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte 10 minutes après l'inhalation. La déposition pulmonaire du formotérol après inhalation avec dispositif inhalateur se situe en moyenne entre 28 % et 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 61 % de la dose délivrée.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pour le formotérol et 3 l/kg pour le budésonide.

Le formotérol est métabolisé par conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et de métabolites déformylés, qui sont essentiellement retrouvés sous forme de conjugués inactifs).

Le budésonide subit une métabolisation importante (environ 90 %) en composé d'action glucocorticoïde réduite par effet de premier passage hépatique. L'activité glucocorticoïde des métabolites les plus importants, 6 bêta-hydroxy-budésonide et 16 alpha-hydroxy-prednisolone, est de moins de 1 % de celle du budésonide.

Il n'y a pas d'éléments en faveur d'interactions métaboliques ou de déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques entre le formotérol et le budésonide.

Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avant élimination urinaire. Après inhalation, 8 à 13 % de la dose délivrée de formotérol est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairance plasmatique du formotérol est élevée (environ 1,4 l/min), et sa demi-vie d'élimination tardive est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans les urines en partie sous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous forme inchangée.

La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) et la demi-vie d'élimination après administration IV est en moyenne de 4 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol ne sont pas établis chez les enfants.

Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sont pas établis chez les insuffisants rénaux. Les expositions systémiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique.

BUDFOR contenant du budésonide et du formotérol, les effets indésirables sont les mêmes que ceux observés pour chacun des principes actifs. Aucun effet indésirable inattendu n'est apparu lors de l'administration concomitante des deux principes actifs.

Les évènements les plus fréquemment observés sont ceux qui sont liés à l'effet β2 mimétique, tels que tremblements et palpitations. Ils sont le plus souvent transitoires et régressent lors de la poursuite du traitement.

Les événements indésirables imputables au budésonide ou au formotérol sont présentés ci-après par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies telles que: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).

La survenue de candidoses oropharyngées est liée à un dépôt du médicament sur les muqueuses. Afin de réduire leur risque d'apparition, il sera recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau. En générale, la candidose oropharyngée peut être traitée par un antifongique sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par corticoïde inhalé.

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir dans de très rares cas (chez moins de 1 personne sur 10 000) se manifestant par une augmentation du sifflement bronchique et de la dyspnée à la suite de l'inhalation de la poudre. Le bronchospasme paradoxal cède avec la prise d'un bronchodilatateur d'action rapide, administré immédiatement. Le traitement par BUDFOR doit être arrêté immédiatement et après examen clinique du patient, il conviendra d'envisager les alternatives thérapeutiques si nécessaire.

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements prolongés à fortes doses. La survenue de ces effets est néanmoins beaucoup moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Les effets systémiques possibles incluent: syndrome de Cushing, tableau Cushingoïde, freination de la fonction surrénalienne, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome.

Une susceptibilité accrue aux infections et une diminution de la capacité à s'adapter aux situations de stress peuvent également être observées. Ces effets sont probablement dépendants de la dose, de la durée d'exposition, d'un traitement concomitant ou antérieur par corticostéroïdes et varient en fonction de la sensibilité individuelle.

Le traitement par β2 mimétique peut entraîner une augmentation des taux sanguins d'insuline, d'acides gras libres, glycérol et corps cétoniques.

Avant l'arrêt du traitement, les doses devront être diminuées progressivement, le traitement ne devant pas être arrêté brutalement.

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement par BUDFOR ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées de BUDFOR, la thérapeutique devra être réévaluée .

Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d'asthme nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d'infection.

Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur inhalateur de secours, c'est-à-dire: soit BUDFOR (pour les patients asthmatiques utilisant BUDFOR à la fois en traitement de fond et pour soulager les symptômes d'asthme), soit un bronchodilatateur d'action rapide (pour tous les patients utilisant BUDFOR uniquement en traitement de fond).

Il conviendra de rappeler au patient de prendre le traitement continu de fond par BUDFOR selon la prescription médicale, même en l'absence de symptômes. L'utilisation de BUDFOR en traitement préventif, par exemple avant un effort, n'a pas été étudiée.

La prise de BUDFOR « à la demande » ne doit s'envisager qu'en réponse à la survenue de symptômes d'asthme dans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique telle que pour la prévention de l'asthme d'effort. Pour une telle utilisation, il convient d'avoir recours à un médicament contenant un bronchodilatateur d'action rapide seul.

Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de BUDFOR doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction du traitement. La dose minimale efficace de BUDFOR doit être utilisée .

Le traitement par BUDFOR ne doit pas être initié pendant une exacerbation, une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l'asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement par BUDFOR. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par BUDFOR, ils doivent continuer leur traitement et prendre avis auprès de leur médecin.

Comme avec d'autres produits inhalés, une augmentation immédiate du sifflement bronchique et de la dyspnée après inhalation de la poudre témoigne d'un bronchospasme paradoxal. Le bronchospasme paradoxal cède avec un bronchodilatateur d'action rapide qui devra être administré immédiatement. La survenue d'un bronchospasme paradoxal doit conduire à un arrêt du traitement par BUDFOR, à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, les alternatives thérapeutiques.

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés. La survenue de ces effets est néanmoins beaucoup moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau Cushingoïde, une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome.

La croissance des enfants recevant une corticothérapie à long terme doit être surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé si possible à la dose minimale efficace permettant le maintien du contrôle de l'asthme. Il conviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d'une corticothérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance. L'avis d'un spécialiste pneumopédiatre peut être requis. Des données limitées issues d'études cliniques à long terme suggèrent que la plupart des enfants et des adolescents traités par du budésonide inhalé atteindront leur taille adulte prédite. Toutefois, il a été observé un léger ralentissement initial mais transitoire de la croissance (environ 1 cm), généralement pendant la première année de traitement.

Il n'a pas été mis en évidence d'effets significatifs sur la densité minérale osseuse, au cours d'études cliniques à long terme, effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dose nominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale) de budésonide. Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de BUDFOR à des doses plus élevées.

En cas de suspicion d'inhibition des fonctions surrénaliennes liée à une corticothérapie préalable par voie générale, une attention particulière sera portée lors de la mise en route d'un traitement par BUDFOR.

L'administration de budésonide par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance cortico-surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Le retour à la normale de la fonction cortico-surrénalienne peut parfois être très long après l'arrêt de la corticothérapie orale. Chez les patients initialement cortico-dépendant tout particulièrement, le risque d'insuffisance cortico-surrénalienne peut perdurer pendant une longue période après le remplacement de la corticothérapie orale par une corticothérapie inhalée, ce qui peut nécessiter un contrôle de la fonction hypothalamo-hypophysaire cortico-surrénalienne prolongé.

Un traitement prolongé par corticoïdes inhalés à doses élevées, notamment à des doses supérieures à celles recommandées, peut également entraîner une insuffisance surrénalienne cliniquement significative. Une corticothérapie de supplémentation adaptée peut s'avérer nécessaire dans les situations susceptibles de déclencher un stress telles qu'une infection sévère ou une intervention chirurgicale. La réduction trop rapide de la dose de corticoïdes peut induire une insuffisance surrénale aiguë. Les symptômes et les signes d'une insuffisance surrénale aiguë sont parfois peu spécifiques: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées, vomissements, perte de connaissance, épilepsie, hypotension et hypoglycémie.

La corticothérapie orale de supplémentation ou le traitement par budésonide inhalé ne doivent pas être arrêtés brusquement.

Lors du remplacement de la corticothérapie orale par BUDFOR, l'effet corticoïde systémique est diminué, ce qui peut se traduire par la réapparition de symptômes allergiques et/ou arthritiques tels que rhinite, eczéma ainsi et/ou douleurs musculaires et articulaires. Un traitement spécifique devra être instauré dans ces situations. Une insuffisance glucocorticosteroïde doit être suspectée si, dans de rares cas, les symptômes suivants surviennent: fatigue, céphalée, nausée et vomissements. Dans ces situations, une augmentation temporaire des doses de corticoïdes oraux peut parfois être nécessaire.

Afin de prévenir le risque de candidose oro-pharyngée, il sera recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau après chaque prise du médicament administré en traitement continu de fond. En cas de candidose oro-pharyngée, les patients devront également se rincer la bouche à l'eau après les inhalations réalisées « à la demande ».

Il convient d'éviter l'administration concomitante d'itraconazole, de ritonavir ou d'un autre inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4 Si ces traitements ne peuvent être évités, l'intervalle de temps entre leur administration et celle de BUDFOR devra être le plus long possible. L'utilisation de BUDFOR à la fois pour le traitement continu de fond et « à la demande » pour soulager les symptômes d'asthme n'est pas recommandée chez les patients traités par les médicaments inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4.

BUDFOR doit être administré avec précaution chez les patients présentant les pathologies suivantes: thyrotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires graves, telle que cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.

La prudence est requise chez les patients présentant un prolongement de l'intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l'intervalle QTc.

L'intérêt de la corticothérapie inhalée et la dose administrée devront être réévalués en cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d'infections fongique ou virale des voies aériennes.

Une hypokaliémie susceptible d'entraîner des conséquences graves peut être observée après administration de doses élevées de β2 mimétique. L'administration concomitante de β2 mimétique avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d'hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée en cas d'asthme instable avec recours variable aux bronchodilatateurs à la demande, en cas d'asthme aigu grave du fait de l'hypoxémie qui majore le risque vital, et dans toutes autres situations susceptibles d'augmenter le risque d'hypokaliémie, il est recommandé de surveiller la kaliémie dans tous ces cas.

Comme avec tous les β2 mimétiques, des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques.

BUDFOR contient du lactose monohydraté (<1 mg/dose). En général, les faibles quantités administrées n'ont pas de conséquence chez les personnes intolérantes au lactose. Cet excipient peut néanmoins contenir des protéines de lait en faible quantité pouvant être à l'origine de réactions allergiques.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.