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Candesartan/hydrochlorothiazide - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Candesartan/hydrochlorothiazide appartient au groupe appelés Antihypertenseurs. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - C09DA06.

Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE) - Candesartan/hydrochlorothiazide RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg- comprimé - 16 mg+12,5 mg - - 2010-10-06

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Candesartan/hydrochlorothiazide ARROW 16 mg/12,5 mg- comprimé - 16 mg+12,5 mg - - 2011-11-08

LABORATOIRES GERDA (FRANCE) - Candesartan/hydrochlorothiazide ARROW 16 mg/12,5 mg- comprimé - 16 mg+12,5 mg - - 2011-09-26

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé - 12,5 mg+16 mg
  • comprimé - 12,5 mg+8 mg
  • comprimé - 16 mg+12,5 mg
  • comprimé - 32 mg+12,5 mg
  • comprimé - 32 mg+25 mg
  • comprimé - 8 mg+12,5 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Candesartan/hydrochlorothiazide enregistré en France

Candesartan/hydrochlorothiazide RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg comprimé

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Composition et Présentations

CANDÉSARTAN CILEXÉTIL16 mg
HYDROCHLOROTHIAZIDE12,5 mg

Posologie et mode d'emploi Candesartan/hydrochlorothiazide RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg comprimé

Voie d'administration
Voie orale.
Posologie
La dose recommandée de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est de 16 mg/12,5 mg une fois par jour. La dose de candésartan cilexétil doit être progressivement augmentée avant le passage à CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé. Un passage direct d'une monothérapie à CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé peut être envisagé s'il est cliniquement approprié. La plus grande partie de l'effet antihypertenseur est habituellement obtenue dans les quatre semaines suivant l'instauration du traitement.
Mode d'administration
CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé doit être administré en une seule prise par jour au cours ou en dehors des repas.
Utilisation chez le sujet âgé

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Présentations et l’emballage extérieur

Candesartan/hydrochlorothiazide ARROW 16 mg/12,5 mg comprimé

LABORATOIRES GERDA (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Composition et Présentations

CANDÉSARTAN CILEXÉTIL16 mg
HYDROCHLOROTHIAZIDE12,5 mg

Posologie et mode d'emploi Candesartan/hydrochlorothiazide ARROW 16 mg/12,5 mg comprimé

Posologie
La dose recommandée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE est d'un comprimé par jour.
Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexetil et hydrochlorothiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE peut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé en cas de passage de l'hydrochlorothiazide en monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE peut être administré chez l'adulte dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE à une dose inférieure.
L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.
Populations particulières
Patient âgé

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Présentations et l’emballage extérieur

Candesartan/hydrochlorothiazide BIOGARAN 16 mg/12,5 mg comprimé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Composition et Présentations

CANDÉSARTAN CILEXÉTIL16 mg
HYDROCHLOROTHIAZIDE12,5 mg

Posologie et mode d'emploi Candesartan/hydrochlorothiazide BIOGARAN 16 mg/12,5 mg comprimé

Posologie dans l'hypertension
La dose recommandée de ce médicament est d'un comprimé par jour.
Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à candésartan/hydrochlorothiazide peut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé en cas de passage de l'hydrochlorothiazide en monothérapie à candésartan/hydrochlorothiazide.
Ce médicament peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou candésartan/hydrochlorothiazide à une dose inférieure.
L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.
Populations particulières
Patient âgé

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Présentations et l’emballage extérieur

Candesartan/hydrochlorothiazide EVOLUGEN 16 mg/12,5 mg comprimé

EVOLUPHARM (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Composition et Présentations

CANDÉSARTAN CILEXÉTIL16 mg
HYDROCHLOROTHIAZIDE12,5 mg

Posologie et mode d'emploi Candesartan/hydrochlorothiazide EVOLUGEN 16 mg/12,5 mg comprimé

Posologie
Posologie dans l'hypertension
La dose recommandée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est d'un comprimé par jour.
Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexetil et hydrochlorothiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN peut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé en cas de passage de l'hydrochlorothiazide en monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN à une dose inférieure.
L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.
Populations particulières

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Présentations et l’emballage extérieur

Candesartan/hydrochlorothiazide ARROW 16 mg/12,5 mg comprimé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide ARROW 8 mg/12,5 mg comprimé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide ARROW 8 mg/12,5 mg comprimé

LABORATOIRES GERDA (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide BIOGARAN 8 mg/12,5 mg comprimé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide CRISTERS 16 mg/12,5 mg comprimé

CRISTERS (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide CRISTERS 8 mg/12,5 mg comprimé

CRISTERS (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide EG 16 mg/12,5 mg comprimé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide EG 8 mg/12,5 mg comprimé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide EG LABO 16 mg/12,5 mg comprimé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide EG LABO 8 mg/12,5 mg comprimé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide EVOLUGEN 8 mg/12,5 mg comprimé

EVOLUPHARM (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide HCS 16 mg/12,5 mg comprimé

HCS (BELGIQUE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide HCS 8 mg/12,5 mg comprimé

HCS (BELGIQUE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide ISOMED 16 mg/12,5 mg comprimé

PLUS PHARMACIE (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide ISOMED 8 mg/12,5 mg comprimé

PLUS PHARMACIE (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide KRKA 32 mg/25 mg comprimé

KRKA (SLOVENIE)
Dosage: 32 mg+25 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide MYLAN 16 mg/12,5 mg comprimé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide MYLAN 8 mg/12,5 mg comprimé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide MYLAN PHARMA 16 mg/12,5 mg comprimé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide MYLAN PHARMA 8 mg/12,5 mg comprimé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide QUALIMED 8 mg/12,5 mg comprimé

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide RANBAXY 16 mg/12,5 mg comprimé

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide RANBAXY 8 mg/12,5 mg comprimé

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg comprimé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide RATIOPHARM 8 mg/12,5 mg comprimé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide RATIOPHARM 8 mg/12,5 mg comprimé

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide SANDOZ 16 mg/12,5 mg comprimé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide SANDOZ 8 mg/12,5 mg comprimé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide TEVA 16 mg/12,5 mg comprimé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide TEVA 8 mg/12,5 mg comprimé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide TEVA PHARMA 16 mg/12,5 mg comprimé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide TEVA PHARMA 8 mg/12,5 mg comprimé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide TEVA SANTE 16 mg/12,5 mg comprimé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide TEVA SANTE 8 mg/12,5 mg comprimé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide ZENTIVA 16 mg/12,5 mg comprimé

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 12,5 mg+16 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide ZENTIVA 8 mg/12,5 mg comprimé

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 12,5 mg+8 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide ZYDUS 16 mg/12,5 mg comprimé

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 16 mg+12,5 mg

Candesartan/hydrochlorothiazide ZYDUS 8 mg/12,5 mg comprimé

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 8 mg+12,5 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Candesartan/hydrochlorothiazide

Indications

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW est indiqué est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle primaire chez les patients adultes dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Pharmacodynamique

Le candésartan cilexétil est une prodrogue rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.
Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme d'autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'ARA II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexétil. Le candésartan cilexétil n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Mécanisme d'action

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardiovasculaires. Elle joue également un rôle important dans la pathogénie de l'atteinte et de l'hypertrophie d'organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II, tels la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation de la croissance cellulaire, s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une pro-drogue rapidement transformée en produit actif, le candésartan, par hydrolyse de la fonction ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.
Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme des autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II soit associée à une toux. Dans des études cliniques contrôlées comparant le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par le candésartan cilexétil. Le candésartan ne se lie à, ni ne bloque, aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. L'antagonisme des récepteurs de type 1 (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Les effets du candésartan cilexétil 8-16 mg (dose moyenne 12 mg) une fois par jour sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ont été évalués dans le cadre d'un essai clinique randomisé chez 4 937 patients (âgés de 70 à 89 ans, 21 % de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée et suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; étude sur les cognitions et le pronostic chez des sujets âgés). Ces patients ont reçu le candésartan ou le placebo, en association à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle a diminué de 166/90 à 145/80 mm Hg dans le groupe candésartan et de 167/90 à 149/82 mm Hg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée pour le critère principal, événements cardiovasculaires majeurs (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux non fatals). Le taux des événements a été de 26,7 pour 1 000 patient-années dans le groupe candésartan contre 30,0 pour 1 000 patient-années dans le groupe témoin (risque relatif: 0,89, IC95 % 0,75 à 1,06, p=0,19).
L'hydrochlorothiazide agit en inhibant la réabsorption active du sodium, principalement dans les tubules rénaux distaux, et augmente l'excrétion du sodium, des chlorures et de l'eau. L'excrétion rénale du potassium et du magnésium augmente de façon dose-dépendante, tandis que le calcium est davantage réabsorbé.
L'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique et celui des liquides extracellulaires et réduit le débit cardiaque et la pression artérielle. Au cours d'un traitement à long terme, une diminution des résistances périphériques contribue à la réduction de la pression artérielle.
D'importantes études cliniques ont montré qu'un traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduisait le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs. Chez les patients hypertendus, CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé a entraîné une diminution de la pression artérielle, efficace et prolongée sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Aucune donnée n'indique la survenue d'une hypotension grave ou excessive de première dose ou d'un effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé l'effet antihypertenseur survient généralement dans les deux heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les quatre semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé une fois par jour confère une réduction efficace et progressive de la pression artérielle sur 24 heures, avec peu de différence entre les effets au pic et à la vallée durant l'intervalle d'administration.
Au cours d'une étude randomisée, en double-aveugle, CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé une fois par jour a réduit la pression artérielle de façon significativement plus importante et a permis le contrôle tensionnel chez un plus grand nombre de patients par rapport à une association approuvée à doses fixes d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et de l'hydrochlorothiazide. Au cours d'études randomisées, en double-aveugle, l'incidence des événements indésirables, particulièrement d'une toux, a été inférieure au cours du traitement par candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide par rapport à celle rapportée sous traitement par association IEC et hydrochlorothiazide
Le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a montré une efficacité similaire quels que soient l'âge et le sexe des patients.
Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'utilisation du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez des patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance cardiaque congestive et en phase de post-infarctus du myocarde.

Pharmacocinétique

Absorption - distribution
Candésartan cilexétil
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en produit actif: le candésartan. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé de candésartan cilexétil par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 %, avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est apparue 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses dans l'intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de nourriture.
Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité peut diminuer chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des œdèmes importants.
La fixation de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %. Le volume apparent de distribution est d'environ 0,8 l/kg.
Métabolisme et élimination
Candésartan cilexétil
Le candésartan est principalement excrété sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire, et faiblement éliminé par métabolisme hépatique (CYP2C9). Les études d'interaction disponibles n'indiquent aucun effet sur le CYP2C9 et le CYP3A4. Sur la base de données in vitro, aucune interaction n'est attendue in vivo avec des médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes du système du cytochrome P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. La demi-vie terminale (t1/2) du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. La demi-vie du candésartan est demeurée inchangée (environ 9 heures) après administration de candésartan cilexétil en association à l'hydrochlorothiazide. Une augmentation de l'ASC (15 à 18 %) et de la Cmax (23 à 24 %) du candésartan a été observée à la suite de son administration avec l'hydrochlorothiazide. Ce fait est dépourvu d'importance clinique. De plus, une augmentation progressive de la dose de chacun des composants est recommandée avant un passage à CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé . Aucune accumulation supplémentaire de candésartan n'a été observée après des administrations réitérées de l'association comparativement à une monothérapie.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg, avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan s'effectue à la fois par sécrétion glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au carbone 14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif, tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est presque totalement excrété sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est demeurée inchangée (environ 8 heures) après son administration en association au candésartan cilexétil. Aucune accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide n'a été observée après des administrations réitérées de l'association comparativement à une monothérapie.
Paramètres pharmacocinétiques dans des populations particulières
Candésartan cilexétil
Chez les personnes âgées (de plus de 65 ans), la Cmax et l'ASC sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence des effets secondaires ont été similaires après administration d'une même dose de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé chez des patients jeunes et âgés .
Chez des patients présentant une insuffisance légère à modérée, la Cmax et l'ASC du candésartan augmentent au cours des doses répétées d'environ 50 et 70 % respectivement, mais la demi-vie terminale n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La demi-vie terminale du candésartan est approximativement doublée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques des patients hémodialysés sont similaires à ceux des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, l'ASC du candésartan est augmentée de 23 %.
Hydrochlorothiazide
La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Candesartan/hydrochlorothiazide en fonction de la voie d'administration

Absorption et distribution
Candésartan cilexetil
Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.
Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.
La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.
Métabolisme et élimination
Candésartan cilexetil
Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique - (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexetil en association avec l'hydrochlorothiazide. L'ASC et le pic de concentration sérique augmentent lorsque le candésartan est administré en association avec l'hydrochlorothiazide (de 15 %-18 % et de 23 %-24 % respectivement). Cela n'a aucune importance clinique. Un ajustement posologique supplémentaire des composants individuels est recommandé avant d'instaurer un traitement par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide . Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué au C14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexetil. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
Pharmacocinétique chez les populations particulières
Candésartan cilexetil
Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes.
Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide chez les patients jeunes et les patients âgés .
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2 n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.
On a observé une augmentation de l'ASC du candésartan de 23 % chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère à modérée.
Hydrochlorothiazide
La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
L'administration concomitante de candésartan cilexetil et d'hydrochlorothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux agents actifs.
Absorption et distribution
Candésartan cilexetil
Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.
Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.
La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.
Métabolisme et élimination
Candésartan cilexetil
Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique - (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexetil en association avec l'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué au 14C, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé ; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexetil. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
Pharmacocinétique dans les populations spéciales
Candésartan cilexetil
Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS chez les patients jeunes et les patients âgés .
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2 n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.
Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'AUC moyenne du candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pour l'autre étude a été mise en évidence . Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Hydrochlorothiazide
La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

Effets indésirables

Les réactions indésirables observées lors des essais cliniques contrôlés portant sur le candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide étaient légers et transitoires.
Le nombre d'interruptions de traitement pour cause d'effets indésirables était similaire avec le candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide (2,3 - 3,3 %) et le placebo (2,7 – 4,3 %).
Dans les essais cliniques avec candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide, les effets indésirables étaient limités à ceux rapportés précédemment avec candésartan cilexétil et/ou hydrochlorothiazide.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartan cilexétil au cours des essais cliniques et après commercialisation. Dans une analyse groupée des données d'essais cliniques chez des patients souffrant d'hypertension, les réactions indésirables associées au candésartan cilexétil suivantes ont été définies en fonction d'une incidence d'effets indésirables liés au candésartan cilexétil supérieure d'au moins 1 % à l'incidence observée avec le placebo.
Les fréquences utilisées dans les tableaux de cette section sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles :
Classe de système d'organes
Fréquence
Effets indésirables
Infections et infestations
Fréquent
Infection respiratoire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare
Hyperkaliémie, hyponatrémie
Affections du système nerveux
Fréquent
Etourdissements/vertiges, céphalées
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare
Toux
Affections gastro-intestinales
Très rare
Nausées
Indéterminée
Diarrhée
Affections hépatobiliaires
Très rare
Augmentation des enzymes hépatiques, fonction hépatique anormale ou hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare
Angio-œdème, éruption, urticaire, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très rare
Dorsalgie, arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare
Atteinte rénale pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale chez les patients à risque
Le tableau suivant présente les réactions indésirables signalées lors d'une monothérapie par hydrochlorothiazide, généralement à des doses supérieures ou égales à 25 mg :
Classe de système d'organes
Fréquence
Effets indésirables
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Indéterminée
Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombopénie, anémie aplasique, hypoplasie médullaire, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Rare
Réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Hyperglycémie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (y compris hyponatrémie et hypokaliémie)
Affections psychiatriques
Rare
Troubles du sommeil, dépression, agitation
Affections du système nerveux
Fréquent
Etourdissements, vertiges
Rare
Paresthésie
Affections oculaires
Rare
Vision floue temporaire
Indéterminée
Myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé
Affections cardiaques
Rare
Arythmie cardiaque
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypotension orthostatique
Rare
Angéite nécrosante (angéite, vascularite cutanée)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare
Détresse respiratoire (y compris pneumopathie inflammatoire et œdème pulmonaire)
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent
Anorexie, perte d'appétit, irritation gastrique, diarrhée, constipation
Rare
Pancréatite
Affections hépatobiliaires
Rare
Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique)
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Peu fréquent
Eruption, urticaire, réactions de photosensibilité
Rare
Syndrome de Lyell, réactions de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux
Indéterminée
Lupus systémique érythémateux
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare
Spasme musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Glycosurie
Rare
Anomalies de la fonction rénale et néphrite interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Faiblesse
Rare
Fièvre
Investigations
Fréquent
Hausse de la cholestérolémie et de la triglycéridémie
Rare
Hyperazotémie et élévation de la créatininémie
Description de certains effets indésirables

Contre-indications

L'hydrochlorothiazide est une substance active dérivée des sulfamides.
Deuxième et troisième trimestres de grossesse .
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min pour 1,73 m2 de surface corporelle).
Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.
Hypokaliémie et hypercalcémie résistantes.
Goutte.
L'association de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
En raison des effets des composants individuels de cette association sur la grossesse, l'utilisation de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse . L'utilisation de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse .
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII):
L'utilisation d'un ARAII est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse L'utilisation d'un ARAII est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse .
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformations congénitales après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel .
Hydrochlorothiazide:
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII):
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM au cours de l'allaitement, CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Hydrochlorothiazide:
L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les thiazidiques aux doses élevées entraînant une diurèse intense peuvent inhiber la lactation. L'administration de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillée au cours de l'allaitement. Si CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est administré au cours de l'allaitement, la dose doit être maintenue aussi basse que possible.

Surdosage

Symptômes
Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexetil sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexetil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.
La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aigüe de fluides et électrolytiques. Des symptômes tels qu'étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.
Traitement
Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées.
L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.
Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

Interactions avec d'autres médicaments

Effets d'autres médicaments sur l'efficacité de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide
L'effet antihypertenseur de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide peut être augmenté par d'autres antihypertenseurs.
La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide peut être potentialisée par d'autres médicaments associés à une perte potassique et par une hypokaliémie (par exemple d'autres diurétiques hypokaliémiants, des laxatifs, de l'amphotéricine, de la carbénoxolone, de la pénicilline G sodique et des dérivés de l'acide salicylique).
L'utilisation d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone suggère que l'administration concomitante de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel ou d'autres substances susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (comme l'héparine sodique) peut induire une augmentation de la kaliémie.
L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorise l'apparition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et des antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d'administration de Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide avec ces médicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles d'induire des torsades de pointes:
Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
Antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)
Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)
Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
L'administration concomitante de corticostéroïdes ou de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) peut accroître le risque d'hypokaliémie.
L'absorption simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques peut être un facteur aggravant de l'hypotension orthostatique.
Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.
Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARAII et d'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériques de potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.
L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs de l'hydrochlorothiazide.
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite en présence de colestipol ou de colestyramine.
Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine et le bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et la vitesse de vidange gastrique.
Effets de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide sur d'autres médicaments
L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou de vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.
L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
L'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse artérielle aux amines vasopressives (ex.: l'adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure un effet vasopresseur.
L'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits de contraste iodés.
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'hydrochlorothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L'utilisation du candésartan et de l'hydrochlorothiazide avec du lithium n'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.
La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée par la prise d'aliments.
Aucune interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la prise d'aliments n'a été observée.
Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique sont la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée dans ces études.
Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.
Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, des antidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer l'effet antihypertenseur et induire une hypotension artérielle.

Mises en garde et précautions

Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l'HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l'HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren, n'est pas recommandé .
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.
Insuffisance rénale
Comme avec d'autres agents inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des changements dans la fonction rénale sont attendus chez des patients sensibles traités par candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide .
Transplantation rénale
Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.
Sténose des artères rénales
Les médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II), sont susceptibles d'induire une élévation de l'urémie et de la créatininémie chez les patients qui présentent une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère rénale d'un rein unique.
Réduction volémique intravasculaire
Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il a été décrit avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent être corrigées avant l'administration de candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide.
Anesthésie et intervention chirurgicale
Chez des patients traités par un ARAII, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.
Insuffisance hépatique
Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique. Aucune expérience clinique n'est disponible avec le candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)
Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, l'utilisation de candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide n'est pas recommandée pour cette population.
Déséquilibre électrolytique
Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Il convient d'interrompre le traitement par diurétiques thiazidiques avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante pouvant causer une hypokalémie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble être moins important en association avec le candésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope (ACTH).
Le traitement par candésartan cilexétil peut provoquer une hyperkaliémie, spécialement en présence d'insuffisance cardiaque et/ou d'insuffisance rénale. L'administration concomitante de candésartan cilexétil/ hydrochlorothiazide et d'IEC, d'aliskiren, de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (comme l'héparine sodique) peut induire une augmentation de la kaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontrée avec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d'un traitement par des diurétiques thiazidiques. Avec la dose contenue dans candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide, seuls des effets minimes ont été observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuvent favoriser la survenue d'une crise de goutte chez les patients à risque.
Photosensibilité
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques . Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si une réadministration du traitement par diurétique est nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
En général
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des médicaments, agissant sur ce système, y compris les ARAII a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.
L'effet antihypertenseur de candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide peut être renforcé par d'autres antihypertenseurs.
Grossesse
Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté .
Ce médicament contient du lactose, comme excipient, et les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas le prendre.

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