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Capecitabine - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Capecitabine appartient au groupe appelés Analogues de la pyrimidine. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01BC06.

Principe actif: CAPÉCITABINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI) - Capecitabine ACCORD 150 mg- comprimé pelliculé - 150 mg - - 2012-04-20

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI) - Capecitabine ACCORD 300 mg- comprimé pelliculé - 300 mg - - 2012-04-20

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI) - Capecitabine ACCORD 500 mg- comprimé pelliculé - 500 mg - - 2012-04-20

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 150 mg
  • comprimé pelliculé - 300 mg
  • comprimé pelliculé - 500 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Capecitabine enregistré en France

Capecitabine ACCORD 150 mg comprimé pelliculé

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 150 mg

Composition et Présentations

CAPÉCITABINE150 mg

Posologie et mode d'emploi Capecitabine ACCORD 150 mg comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé
La capécitabine doit seulement être prescrite par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.
Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'observation d'une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.
Posologie
Posologie recommandée .
Monothérapie
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

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Présentations et l’emballage extérieur

Capecitabine ARROW 150 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 150 mg

Composition et Présentations

CAPÉCITABINE150 mg

Posologie et mode d'emploi Capecitabine ARROW 150 mg comprimé pelliculé

CAPECITABINE ARROW doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'apparition d'une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.
Posologie
Posologie recommandée
Monothérapie
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein
En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.
Association de traitement

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Présentations et l’emballage extérieur

Capecitabine ARROW 150 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 150 mg

Composition et Présentations

CAPÉCITABINE150 mg

Posologie et mode d'emploi Capecitabine ARROW 150 mg comprimé pelliculé

CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anti-cancéreux. Les comprimés de CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés avec de l'eau, dans les 30 minutes qui suivent les repas. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'apparition d'une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.
Posologie recommandée :
Monothérapie
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein
En monothérapie, la posologie initiale recommandée de CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.
Association de traitement
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

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Présentations et l’emballage extérieur

Capecitabine ARROW 500 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Composition et Présentations

CAPÉCITABINE500 mg

Posologie et mode d'emploi Capecitabine ARROW 500 mg comprimé pelliculé

CAPECITABINE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anti-cancéreux. Les comprimés de CAPECITABINE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés avec de l'eau, dans les 30 minutes qui suivent les repas. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'apparition d'une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de CAPECITABINE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.
Posologie recommandée :
Monothérapie
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein
En monothérapie, la posologie initiale recommandée de CAPECITABINE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.
Association de traitement
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

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Présentations et l’emballage extérieur

Capecitabine ACCORD 300 mg comprimé pelliculé

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 300 mg

Capecitabine ACCORD 500 mg comprimé pelliculé

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 500 mg

Capecitabine ARROW 500 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Capecitabine BIOGARAN 500 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Capecitabine CRISTERS 500 mg comprimé pelliculé

CRISTERS (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Capecitabine EG 500 mg comprimé pelliculé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Capecitabine FAIR-MED 500 mg comprimé pelliculé

FAIR MED HEALTHCARE GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 500 mg

Capecitabine FRESENIUS KABI 500 mg comprimé pelliculé

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Dosage: 500 mg

Capecitabine MYLAN 500 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Capecitabine SANDOZ 500 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Capecitabine TEVA 150 mg comprimé pelliculé

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 150 mg

Capecitabine TEVA 500 mg comprimé pelliculé

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 500 mg

Capecitabine TIEFENBACHER 500 mg comprimé pelliculé

ALFRED E. TIEFENBACHER (ALLEMAGNE)
Dosage: 500 mg

Capecitabine ZENTIVA 500 mg comprimé pelliculé

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Capecitabine

Indications

CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection .
CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique .
CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé est indiqué en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine .
CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé en association avec le docétaxel est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline. CAPECITABINE ARROW 150 mg, comprimé pelliculé est également indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n'est pas indiquée.

Pharmacodynamique

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques . L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.
Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.
Cancer du côlon et cancer colorectal
Capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon
Les données d'une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. 1 987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une période d'1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine par voie intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie intraveineuse pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC à 95 % : 0,80-1,06). Sur l'ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant capécitabine vs 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC à 95 % : 0,77 1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC à 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l'analyse était de 6,9 ans. La supériorité de capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d'analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l'âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à l'inclusion, les ganglions lymphatiques à l'inclusion et le pays. Sur l'ensemble de la population randomisée, la capécitabine s'est montrée supérieure au 5-FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC à 95 % 0,739-0,976 ; p = 0,0212) qu'en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC à 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203).
Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon
Les données d'une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une période d'1 semaine sans traitement) en association avec l'oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l'analyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC à 95 % : 0,69 – 0,93 ; p = 0,0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L'analyse de la survie sans rechute, critère d'évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC à 95 % ; 0,67 – 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC à 95 % ; 0,72 – 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d'efficacité sont basées sur une durée d'observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).
Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique
Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportent l'utilisation de capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m² de leucovorine en intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p < 0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas de données disponibles comparant capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.
Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique
Les données d'une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de capécitabine en association à l'oxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle 1 401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bévacizumab, et FOLFOX-4 plus bévacizumab. Voir tableau 6 pour les traitements.
Tableau 6 Traitements de l'étude NO16966 (CCRm)
Traitement
Dose initiale
Calendrier
FOLFOX-4
ou
FOLFOX-4 + Bévacizumab
Oxaliplatine
85 mg/m² intraveineux 2 h
Oxaliplatine le jour 1, toutes les 2 semaines
Leucovorine
200 mg/m² intraveineux 2 h
Leucovorine les jours 1 et 2, toutes les 2 semaines
5-Fluorouracile
400 mg/m² bolus intraveineux, suivie de 600 mg/m² intraveineux 22 h
5-fluorouracile intraveineux, bolus /perfusion, les jours 1 et 2, toutes les 2 semaines
Placebo ou Bévacizumab
5 mg/kg intraveineux 30-90 min
Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines
XELOX
ou
XELOX+ Bévacizumab
Oxaliplatine
Capécitabine
130 mg/m² intraveineux 2 h
1000 mg/m² per os deux fois par jour
Oxaliplatine le jour 1, toutes les 3 semaines
Capécitabine per os deux fois par jour pendant 2 semaines (suivi d'une semaine sans traitement)
Placebo ou Bévacizumab
7,5 mg/kg intraveineux 30-90 min
Jour 1, avant XELOX, toutes les 3 semaines
5-Fluorouracile : injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine
De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de XELOX plus bévacizumab à FOLFOX-4 plus bévacizumab était une analyse exploratoire pré-définie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bévacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plus bévacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ; IC à 97,5 % : 0,84-1,22). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 an ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n'ont pas été confirmés lors de l'analyse de la PFS « sous traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance à 97,5 % 1,07-1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d'administration des traitements ainsi que le temps d'évaluation de la tumeur impactent l'analyse de la PFS « sous traitement », aucune autre explication n'a pu être apportée.
Tableau 7 Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non infériorité de l'étude NO16966
ANALYSE PRINCIPALE
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP* : N = 967 ; ITT** : N = 1017)
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP* : N = 937 ; ITT** : N = 1017)
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
HR
(IC à 97,5 %)
Paramètre : Survie sans progression
PPE
ITT
241
244
259
259
1,05 (0,94 ; 1,18)
1,04 (0,93 ; 1,16)
Paramètre : Survie globale
PPE
ITT
577
581
549
553
0,97 (0,84 ; 1,14)
0,96 (0,83 ; 1,12)
SUIVI ADDITIONNEL D'UN AN
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
HR
(IC à 97,5 %)
Paramètre : Survie sans progression
PPE
ITT
242
244
259
259
1,02 (0,92 ; 1,14)
1,01 (0,91 ; 1,12)
Paramètre : Survie globale
PPE
ITT
600
602
594
596
1,00 (0,88 ; 1,13)
0,99 (0,88 ; 1,12)
* PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter
L'effet de l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC à 95 % 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC à 95 % 7,0 - 8,3 mois ; p = 0,0002) pour XELIRI.
Toutefois, cela était associé à une augmentation de l'incidence de toxicité gastro-intestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI et 11 % pour la capécitabine en première ligne).
XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC-C), les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI).
Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 % pour FOLFIRI).
Dans l'étude publiée par Skof et al., les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). À la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité était similaire entre les traitements à l'exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI.
Montagnani et al. ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI (HR = 0,76 ; IC à 95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés.
Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al., 2012), comparant FOLFIRI + bévacizumab avec XELIRI + bévacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d'OS entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bévacizumab (bras A, n = 167) soit XELIRI plus bévacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le régime XELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bévacizumab par rapport aux patients traités par FOLFIRI+bévacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et d'arrêts de traitement.
Les données d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisation de capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié se composant de capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement de sept jours), ) et de l'irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement composé de capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement de sept jours), l'oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l'étude de 26,2 mois.
Tableau 8 : Principaux résultats concernant l'efficacité de l'étude AIO KRK
XELOX + bévacizumab
(ITT : N = 127)
XELIRI+ bévacizumab modifié
(ITT : N = 120)
Hazard ratio
IC à 95 %
Valeur de p
Survie sans progression après 6 mois
ITT
IC à 95 %
76 %
69 - 84 %
84 %
77 - 90 %
--
Médiane de Survie sans progression
ITT
IC à 95 %
10,4 mois
9,0 – 12,0
12,1 mois
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
p = 0,30
Médiane de Survie globale
ITT
IC à 95 %
24,4 mois
19,3 – 30,7
25,5 mois
21,0 – 31,0
0,90
0,68 – 1,19
p = 0,45
Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique
Les données d'une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de capécitabine en association à l'oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de l'irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou bévacizumab), se reporter au tableau 6. La non-infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.
Tableau 9 Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non infériorité de l'étude NO16967
ANALYSE PRINCIPALE
XELOX
(PPP* : N = 251 ; ITT** : N = 313)
FOLFOX-4
(PPP* : N = 252 ; ITT** : N = 314)
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
HR
(IC à 95 %)
Paramètre : Survie sans progression
PPP
ITT
154
144
168
146
1,03 (0,87 ; 1,24)
0,97 (0,83 ; 1,14)
Paramètre : Survie globale
PPP
ITT
388
363
401
382
1,07 (0,88 ; 1,31)
1,03 (0,87 ; 1,23)
SUIVI ADDITIONNEL DE 6 MOIS
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
HR
(IC à 95 %)
Paramètre : Survie sans progression
PPP
ITT
154
143
166
146
1,04 (0,87 ; 1,24)
0,97 (0,83 ; 1,14)
Paramètre : Survie globale
PPP
ITT
393
363
402
382
1,05 (0,88 ; 1,27)
1,02 (0,86 ; 1,21)
* PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter
Cancer gastrique avancé :
Les données d'une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l'emploi de capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m² par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines). Lors de l'analyse per protocole, la survie sans progression de capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC à 95 % : 0,63 – 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine) Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC à 95 % : 0,64 – 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).
Les données d'une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l'oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l'utilisation de capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL 2). Dans cette étude, 1 002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à l'un des 4 groupes suivants :
ECF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voie centrale).
ECX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).
EOF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).
EOX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour en continu).
Les analyses principales d'efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC à 95 % 0,8 – 0,99) et pour les régimes contenant l'oxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC à 95 % 0,80 – 1,1). La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5 FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d'oxaliplatine.
La capécitabine a également été utilisée en association à l'oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse
Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l'ensemble des données a porté sur 3 097 patients traités par des protocoles contenant la capécitabine et 3 074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC à 95 % : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant la capécitabine et de 683 jours (IC à 95 % : 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC à 95 % : 0,89 ; 1,00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant la capécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.
Cancer du sein :
Capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique
Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l'emploi de capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine et 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine et docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine et docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association de capécitabine plus docétaxel (p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).
Capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d'anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées
Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patients au total ont été traités par capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu'à progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.
Toutes indications :
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par capécitabine en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie globale plus longue comparé aux patients qui n'ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian 1 100 jours (IC à 95 % : 1 007 ; 1 200) vs 691 jours (IC à 95 % : 638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC à 95 % : 0,56 ; 0,66).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de mener des études avec la capécitabine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de l'adénocarcinome du côlon et du rectum, de l'adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein .

Mécanisme d'action

La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques . L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.
Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l'exposition systémique au 5-FU n'est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.
Absorption
Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d'effet sur l'ASC du 5' DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m², le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en μg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC0-∞ en μg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.
Distribution
Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.
Biotransformation
La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.
Le 5-FU est ensuite catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine .
Elimination
Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée de capécitabine ont été retrouvés dans les urines. L'excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Traitement associé
Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'ont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5'DFUR.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Une analyse de la pharmacocinétique de la population a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.
Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant une insuffisance rénale : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.
Patients âgés : d'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.
Facteurs ethniques : suite à l'administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d'environ 36 % et une diminution de l'ASC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d'environ 25 % et une diminution de l'ASC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans l'exposition aux autres métabolites (5' DFCR, 5'-DFUR et 5-FU) n'est intervenue.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables.
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l'administration de la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le Tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans le Tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Capécitabine en monothérapie
Le Tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie, d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l'incidence globale provenant de l'analyse de l'ensemble des données.
Tableau 4 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie.
Classe de système d'organes
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Peu fréquent
Sévère et/ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif
Rare / Très rare (Expérience post-commercialisation)
Infections et infestations
infection par le virus de l'herpès, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires basses
sepsis, infection des voies urinaires, cellulite, amygdalite, pharyngite, candidose buccale, grippe, gastroentérite, infection fongique, infection, abcès dentaire
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
lipome
Affections hématologiques et du système lymphatique
neutropénie, anémie
neutropénie fébrile, pancytopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, augmentation de l'International Normalized Ratio (INR)/Temps de prothrombine prolongé
Affections du système immunitaire
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
anorexie
déshydratation, perte de poids
diabète, hypokaliémie, trouble de l'appétit, malnutrition, hypertriglycéridémie,
Affections psychiatriques
insomnie, dépression
état confusionnel, crises de panique, humeur dépressive, diminution de la libido
Affections du système nerveux
céphalées, léthargie, sensations vertigineuses, paresthésie, dysgueusie
aphasie, atteinte de la mémoire, ataxie, syncope, trouble de l'équilibre, trouble sensoriel, neuropathie périphérique
leucoencéphalopathie toxique (très rare)
Affections oculaires
augmentation de la sécrétion lacrymale, conjonctivite, irritation oculaire
diminution de l'acuité visuelle, diplopie
sténose du canal lacrymal (rare), affections cornéennes (rares), kératite (rare), kératite ponctuée (rare)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
vertige, douleur auriculaire
Affections cardiaques
angor instable, angine de poitrine, ischémie myocardique, fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, tachycardie sinusale, palpitations
fibrillation ventriculaire (rare), allongement de l'intervalle QT (rare), torsade de pointes (rare), bradycardie (rare), vasospasme (rare)
Affections vasculaires
thrombophlébite
thrombose veineuse profonde, hypertension, pétéchies, hypotension, bouffées de chaleur, refroidissement des extrémités
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
dyspnée, épistaxis, toux, rhinorrhée
embolie pulmonaire, pneumothorax, hémoptysie, asthme, dyspnée d'effort
Affections gastro-intestinales
diarrhées, vomissements, nausées, stomatites, douleurs, abdominales
hémorragie gastro-intestinale, constipation, douleur abdominale haute, dyspepsie, flatulence, sécheresse de la bouche
occlusion intestinale, ascite, entérite, gastrite, dysphagie, douleur abdominale basse, œsophagite, inconfort abdominal, reflux gastro-œsophagien, colite, sang dans les selles
Affections hépatobiliaires
hyperbilirubinémie, anomalies aux tests biologiques hépatiques
ictère
insuffisance hépatique (rare), hépatite cholestatique (rare)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
syndrome d'érythro dysesthésie palmo-plantaire**
éruption cutanée, alopécie, érythème, sécheresse cutanée, prurit, hyperpigmentation cutanée, éruption maculaire, desquamation cutanée, dermatite, trouble de la pigmentation, trouble unguéale
cloques, ulcère cutané, éruption cutanée, urticaire, réaction de photosensibilité, érythème palmaire, œdème facial, purpura, syndrome radique résurgent
lupus érythémateux cutané (rare), réactions cutanées sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (très rare)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
douleur aux extrémités, douleur dorsale, arthralgies
gonflement des articulations, douleur osseuse, douleur faciale, raideur musculo-squelettique, faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
hydronéphrose, incontinence urinaire, hématurie, nycturie, augmentation de la créatinémie
Affections des organes de reproduction et du sein
hémorragie vaginale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fatigue, asthénie
pyrexie, œdème périphérique, malaise, douleur thoracique
œdème, frissons, syndrome pseudo-grippal, tremblements, augmentation de la température corporelle
** D'après l'expérience post-commercialisation, un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales .
Capécitabine et traitements associés
Le Tableau 5 liste les effets indésirables liés à l'utilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance chez plus de 3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s'il s'agit d'autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie (voir Tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l'association de la capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à ceux du produit associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).
Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un produit associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine ne peut être exclue.
Tableau 5 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.
Classe de système d'organes
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Rare / Très rare (expérience post-commercialisation)
Infections et infestations
zona, infection des voies urinaires, candidose buccale, infection des voies respiratoires supérieures, rhinites, grippe, +infection, herpès buccal
Affections hématologiques et du système lymphatique
+neutropénie, +leucopénie, +anémie, +fièvre neutropénique, thrombocytopénie
aplasie médullaire, +neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
diminution de l'appétit
hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyperglycémie
Affections psychiatriques
trouble du sommeil, anxiété
Affections du système nerveux
paresthésie et dysesthésie, neuropathies périphériques, neuropathies sensorielles périphériques, dysgueusie, céphalées
neurotoxicité, tremblements, névralgies, réaction d'hypersensibilité, hypoesthésie
Affections oculaires
augmentation de la sécrétion lacrymale
troubles visuels, sécheresse oculaire, douleur oculaire, altération visuelle, vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
acouphène, hypoacousie
Affections cardiaques
fibrillation auriculaire, ischémie cardiaque/infarctus
Affections vasculaires
œdème des membres inférieurs, hypertension, +embolie et thromboses
bouffées vasomotrices, hypotension, poussée hypertensive, bouffées de chaleur, phlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
angine, dysesthésie pharyngée
hoquet, douleur pharyngo-laryngée, dysphonie
Affections gastro-intestinales
constipation, dyspepsie
hémorragie gastro-intestinale haute, ulcération buccale, gastrite, distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, douleur buccale, dysphagie, rectorragie, douleur abdominale basse, dysesthésie buccale, paresthésie buccale, hypoesthésie buccale, inconfort abdominal
Affections hépatobiliaires
fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
alopécie, trouble unguéal
hyperhidrose, éruption érythémateuse, urticaire, sueurs nocturnes
Affections musculo-squelettiques et systémiques
myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités
douleur à la mâchoire, spasmes musculaires, trismus, faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
hématurie, protéinurie, diminution de la clairance rénale de la créatinine, dysurie
insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation (rare)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
pyrexie, faiblesse, +léthargie, intolérance à la fièvre
inflammation des muqueuses, douleur aux membres, douleur, frissons, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, +fièvre, réaction liée à la perfusion, réaction au site d'injection, douleur au site de perfusion, douleur au site d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
contusion
+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.
Description de certains effets indésirables
Syndrome main-pied
Lors de l'administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de l'administration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu'un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l'état initial (0 versus ≥ 1).
Diarrhées
La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.
Cardiotoxicité
En plus des effets indésirables décrits dans les Tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.
Encéphalopathie
En plus des effets indésirables décrits dans les Tableaux 4 et 5, et d'après les données de tolérance de l'analyse de l'ensemble des 7 études cliniques, citée ci-dessus, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.
Populations particulières
Sujets âgés
Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine plus docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association capécitabine /docétaxel ont également eu plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.
Sexe
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.
Insuffisants rénaux
Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) . Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Contre-indications

antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine,
chez les patients présentant un déficit connu à la dihydro-pyrimidine-déshydrogénase (DPD) ,
pendant la grossesse et l'allaitement,
chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère,
chez les insuffisants hépatiques sévères,
chez les insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min),
traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine ,
si une contre-indication existe pour l'un des médicaments associés, quel qu'il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue sous capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Grossesse
Il n'existe pas d'étude de la capécitabine chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est donc contre-indiquée au cours de la grossesse.
Allaitement
Le passage de la capécitabine dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L'allaitement doit donc être interrompu en cas de traitement par la capécitabine.
Fécondité
Il n'existe pas de données concernant l'impact de capécitabine sur la fécondité. Les études pivotales de capécitabine ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserves qu'ils aient accepté d'utiliser une méthode de contraception afin d'éviter toute grossesse pendant la durée de l'étude et pendant une durée appropriée après la fin de l'étude.
Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l'animal .

Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro‑intestinales et dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Interactions avec d'autres médicaments :
Substrats du Cytochrome P-450 2C9
Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d'interaction entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n'a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne).
Anticoagulants coumariniques
Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant l'arrêt du traitement.
Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a augmenté l'ASC de S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n'a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l'isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence.
Phénytoïne
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.
Acide folinique/acide folique
Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l'acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par jour, lorsqu'elle est associée à l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération lors du passage d'un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d'une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique.
Sorivudine et apparentés
Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la capécitabine ne doit pas être administrée en même temps que la sorivudine ou apparentés, telle que la brivudine . Un minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou apparentés, tels que la brivudine, et le début du traitement par la capécitabine.
Antiacides
L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
Allopurinol
Des interactions entre le 5-FU et l'allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L'administration concomitante de l'allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.
Interféron alpha
Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de 3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.
Radiothérapie
La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.
Oxaliplatine
Aucune différence cliniquement significative d'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n'a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à l'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab.
Bevacizumab
Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du bévacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d'oxaliplatine.
Interaction avec l'alimentation :
Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue l'absorption de la capécitabine .

Mises en garde et précautions

Toxicités dose-limitantes
Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n'entraînent pas l'arrêt définitif du traitement bien que l'on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.
Diarrhées
Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu'à 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu'à 7 à 9 /jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu'à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d'un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire .
Déshydratation
Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aigüe, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aigüe secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l'origine de la déshydratation .
Le syndrome main-pied
Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d'érythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main-pied de grade 1se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, œdème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n'empêchent pas les activités normales du patient.
Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.
Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d'un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d'effectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales, ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n'est pas recommandée, car les publications montrent qu'elle peut diminuer l'efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par capécitabine.
Cardiotoxicité
Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, incluant infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsades de pointes et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par capécitabine. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine .
Hypo- ou hypercalcémie
Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante .
Atteinte du système nerveux central ou périphérique
La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple .
Diabète sucré ou troubles électrolytiques
La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.
Anticoagulant coumarinique
Dans une étude d'interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence .
Insuffisance hépatique
En l'absence de données d'efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu'il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.
Insuffisance rénale
Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30-50 ml/min) est augmentée .
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Rarement et de manière inattendue, des toxicités sévères (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d'activité de la DPD.
Les patients présentant une activité faible ou une absence d'activité de la DPD, une enzyme impliquée dans la dégradation en fluorouracile, sont exposés à des risques accrus d'effets indésirables sévères, engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoqués par le fluorouracile. Bien qu'un déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients présentant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes du locus du gène DYPD, pouvant être responsables de l'absence complète ou quasi complète d'activité enzymatique de la DPD (tel que déterminé par test en laboratoire), sont exposés à un risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale, et ne doivent pas être traités par capécitabine . Aucune posologie ne s'est avérée sans danger chez les patients présentant une absence complète d'activité de la DPD.
Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tel que ceux présentant une mutation hétérozygote du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices de capécitabine sont considérés comme supérieurs aux risques (en prenant en compte l'intérêt d'un autre schéma thérapeutique, non basé sur les fluoropyrimidines), doivent être traités avec d'extrêmes précautions, en effectuant des contrôles fréquents et en ajustant la posologie en fonction de la toxicité. Il n'y a pas de donnée suffisante pour recommander une posologie spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD tel que mesuré par un test spécifique.
Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités mettant en jeu le pronostic vital peuvent apparaître sous la forme d'un surdosage aigu . En cas de survenue d'une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être interrompu immédiatement. Un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la gravité des toxicités observées.
Complications oculaires
Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l'apparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents d'affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.
Réactions cutanées sévères
La capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d'une réaction cutanée sévère pendant le traitement, la capécitabine doit être arrêté définitivement.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Capecitabine comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net

Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament


CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend Capecitabine:

C50

Analogues du médicament "Capecitabine" qui a la même composition

  • Analogues Capecitabine en Russie

    Pharm-Sintez (Fédération de Russie)
    Кабецин comprimé pelliculé Pharm-Sintez (Fédération de Russie)

    comprimé pelliculé 150 mg; 500 mg;

    Nativa (Fédération de Russie)

    comprimé pelliculé 150 mg; 500 mg;

    BIOCAD (Fédération de Russie)

    comprimé pelliculé 150 mg; 500 mg;

    OOO "Atoll" (Fédération de Russie)

    comprimé pelliculé 150 mg; 500 mg;

    OOO "Tehnologiya lekarstv" (Fédération de Russie)

    comprimé pelliculé 150 mg; 500 mg;

    AO "Farmasintez-Nord" (Fédération de Russie)

    comprimé pelliculé 150 mg; 500 mg;

    Veropharm (Fédération de Russie)

    comprimé pelliculé 150 mg; 500 mg;

  • Analogues Capecitabine en France

    KRKA (SLOVENIE)

    comprimé pelliculé 150 mg;

    comprimé pelliculé 300 mg;

    comprimé pelliculé 500 mg;

    ALFRED E. TIEFENBACHER (ALLEMAGNE)

    comprimé pelliculé 500 mg;

    ALFRED E. TIEFENBACHER (ALLEMAGNE)

    comprimé pelliculé 150 mg;

    ALFRED E. TIEFENBACHER (ALLEMAGNE)

    comprimé pelliculé 500 mg;

    comprimé pelliculé 150 mg;

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