Comment utiliser, Mode d'emploi - Carboplatine
Indications
CARBOPLATINE MYLAN 10 mg/ml, solution pour perfusion est un agent antinéoplasique indiqué dans le traitement du :
Carcinome de l'ovaire d'origine épithéliale.
Carcinome bronchique à petites cellules.
Carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures.
Pharmacodynamique
Le carboplatine est un agent antinéoplasique. Son activité a été démontrée sur plusieurs lignées cellulaires murines et humaines.
Le carboplatine montre une activité comparable à celle du cisplatine contre une large gamme de tumeurs quel que soit leur site d'implantation.
Les tests de dénaturation alcaline et les études de domaines de liaison à l'ADN ont démontré la similarité qualitative des mécanismes d'action du cisplatine et du carboplatine. Le carboplatine comme le cisplatine, induit un des modifications de la conformation de l'ADN en accord avec un effet de raccourcissement de l'ADN.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité et chez les enfants n'ont pas été établies.
Mécanisme d'action
Le carboplatine est un cytostatique dont les propriétés biochimiques sont similaires à celles du cisplatine.
Le carboplatine se fixe sur la molécule d'ADN en produisant des liaisons alkyles responsables de la formation de ponts entre les deux chaînes de la molécule ou entre les chaînes de deux molécules d'ADN adjacentes. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées, de même que, secondairement, les synthèses de l'ARN et des protéines cellulaires.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Carboplatine
Le Carboplatine est un cytotoxique dont les propriétés biochimiques sont similaires à celles du cisplatine.
Le carboplatine se fixe sur la molécule d'ADN en produisant des liaisons alkyles responsables de la formation de ponts entre les deux chaînes de la molécule ou entre les chaînes de deux molécules d'ADN adjacentes. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées, de même que, secondairement, les synthèses de l'ARN et des protéines cellulaires.
Des techniques d'élution alcaline et des études de liaison de l'ADN ont démontré les modes d'action qualitativement similaires du carboplatine et du cisplatine. Le carboplatine, comme le cisplatine, induit des modifications de la conformation superhélicoïdale de l'ADN, ce qui est compatible avec un « effet de raccourcissement de l'ADN ».
Population pédiatrique
Patients pédiatriques : La tolérance et l'efficacité n'ont pas été testées chez l'enfant .
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique générale
Après l'administration de carboplatine chez l'homme, on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques et la courbe de l'évolution de la concentration de platine total dans le temps montrent également une relation linéaire avec la dose administrée quand la clairance de la créatinine est ≥ 60 ml/min.
Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidence lors d'une administration de carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.
Après administration de carboplatine les demi-vies d'élimination du platine sous forme libre ultrafiltrable et du carboplatine sont en moyenne respectivement de 6 heures et de 1,5 heures. Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine sous forme libre ultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique total est de 24 heures.
24 heures après l'administration de carboplatine, environ 87% du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.
Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, l'on retrouve, 24 heures après l'administration, à peu près 70 % de la dose de platine total.
La majorité de la dose administrée est excrétée dans les 6 premières heures.
Les clairances totale et rénale de platine sous forme libre ultrafiltrable sont corrélées avec le débit de filtration glomérulaire filtration glomérulaire mais pas avec la sécrétion tubulaire.
Chez les patients pédiatriques, il a été rapporté que la clairance du carboplatine varie d'un facteur 3 à 4. Comme chez les patients adultes, la littérature suggère que la fonction rénale peut contribuer à la variation de la clairance de la créatinine.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Carboplatine en fonction de la voie d'administration
Absorption
Après l'injection d'une dose de carboplatine variant de 300 à 500 mg/m2 chez des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min, on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total et ultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la dose administrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidence lors d'une administration de carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.
Élimination
Après administration de carboplatine (300 à 500 mg/m2), les demi-vies d'élimination alpha et bêta sont en moyenne respectivement de 1,6 heure, et de 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min.
Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine libre ultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.
24 heures après l'administration de carboplatine, environ 87 % du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.
Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous forme inchangée, et l'on retrouve, 12 à 16 heures après l'administration, à peu près 70 % de la dose de platine total. 95 % de la dose administrée est excrétée avant la 25e heure.
Les clairances totales et rénales de platine libre ultrafiltrable sont fonction de la filtration glomérulaire.
Il a été rapporté que la clairance du carboplatine varie d'un facteur 3 à 4 dans la population pédiatrique. Comme pour les patients adultes, la littérature suggère que la fonction rénale peut contribuer à la variation de la clairance du carboplatine.
Distribution
Des administrations réitérées pendant quatre jours consécutifs n'ont pas induit d'accumulation de platine dans le plasma.
Biotransformation
À la suite de l'administration de carboplatine, les valeurs rapportées pour les demi-vies terminales d'élimination du platine libre ultrafiltrable et du carboplatine ont été respectivement d'environ 6 heures et 1,5 heure. Durant la phase initiale, la majorité du platine libre ultrafiltrable est présent sous forme de carboplatine. La demi-vie terminale du platine plasmatique total est de 24 heures. Environ 87% du platine plasmatique est lié aux protéines dans les 24 heures suivant l'administration.
Elimination
Le carboplatine est principalement éliminé dans l'urine, avec une récupération du platine administré d'environ 70% en 24 heures. La plus grande partie du médicament est excrétée durant les six premières heures. Les clairances corporelles totales et rénales du platine libre ultrafiltrable sont corrélées au débit de filtration glomérulaire, mais non à la sécrétion tubulaire.
Des variations de trois à quatre fois de la clairance du carboplatine ont été rapportées chez des patients pédiatriques . Comme pour les patients adultes, des données de la littérature suggèrent que la fonction rénale peut contribuer aux variations de la clairance du carboplatine.
Linéarité/non-linéarité
A la suite de l'administration de carboplatine chez l'homme, il est observé une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques de platine total et libre ultrafiltrable. La surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour le platine total présente également une relation linéaire avec la dose quand la clairance de la créatinine est ≥ 60 ml/min.
Après l'administration d'une dose de carboplatine comprise entre 300 et 500 mg/m2 chez des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min, on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique du platine total et le platine sous forme libre pouvant être ultrafiltrable. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du platine total et ultrafiltrable présente elle aussi une relation linéaire avec la dose administrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidence lors d'une administration de Carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.
Après administration de Carboplatine variant de 300 à 500 mg/m2, les demi-vies d'élimination alpha et bêta sont en moyenne respectivement de 1,6 heures, et de 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min.
Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine libre ultrafiltrable est présente sous forme de Carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.
24 heures après l'administration de Carboplatine, environ 87 % du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.
Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous forme inchangée, et l'on retrouve, 12 à 16 heures après l'administration, à peu près 70 % de la dose de platine total.
95 % de la dose administrée est excrétée avant la 25e heure.
Les clairances totale et rénale de platine libre ultrafiltrable sont fonction de la filtration glomérulaire.
Après injection d'une dose de carboplatine variant de 300 à 500 mg/m2 chez des patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable.
L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total et ultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la dose administrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidence lors d'une administration de carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.
Après administration de carboplatine (300 à 500 mg/m2), les demi-vies d'élimination α et ß sont en moyenne respectivement de 1,6 heures et de 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min.
Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine ultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.
24 heures après l'administration de carboplatine, environ 87% du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.
Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous forme inchangée, et l'on retrouve, 12 à 16 heures après l'administration, à peu près 70% de la dose de platine total. 95% de la dose administrée est excrétée avant la 25e heure.
Les clairances totale et rénale de platine libre ultrafiltrable sont fonction de la filtration glomérulaire.
Après l'injection d'une dose de carboplatine variant de 300 à 500 mg/m² chez des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min., on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable.
L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total et ultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la dose administrée.
Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidence lors d'une administration de carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.
Après administration de carboplatine (300 à 500 mg/m²), les demi-vies d'élimination alpha et bêta sont en moyenne respectivement de 1,6 heure, et de 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min.,
Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine libre ultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.
24 heures après l'administration de carboplatine, environ 87 % du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.
Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous forme inchangée, et l'on retrouve, 12 à 16 heures après l'administration, à peu près 70 % de la dose de platine total.
95 % de la dose administrée est excrétée avant la 25ème heure.
Les clairances totale et rénale de platine libre ultrafiltrable sont fonction de la filtration glomérulaire.
Effets indésirables
La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établie à partir de données obtenues chez un large groupe de patients présentant des caractéristiques pronostiques variées.
Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes:
Très fréquent (≥ 1/10),
Fréquent (≥ 1/100 à <1/10),
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100),
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),
Très rare (< 1/10 000),
Non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent : Des tumeurs malignes secondaires (y compris la leucémie promyélocytique qui survient 6 ans après le traitement par le carboplatine en monothérapie et précédent une irradiation) ont été rapportées à la suite de l'administration de carboplatine en monothérapie ou en association (la relation de cause à effet n'a pas été établie).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : L'aplasie médullaire est la toxicité dose-limitante du carboplatine. L'aplasie médullaire peut être plus importante et prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant le traitement, un mauvais état général et un âge supérieur à 65 ans. L'aplasie médullaire peut aussi être aggravée en associant le carboplatine à d'autres composés myélosuppresseurs. L'aplasie médullaire est généralement réversible et n'est pas cumulative lorsque le carboplatine est utilisé en monothérapie, aux posologies et aux fréquences d'administration recommandées.
Aux posologies maximales tolérées de carboplatine administré en monothérapie, la thrombocytopénie survient chez un tiers des patients, avec un nadir des plaquettes inférieur à 50 x 109/l. Le nadir survient généralement entre le 14ème et le 21ème jour, et la normalisation intervient dans un délai moyen 35 jours après le début du traitement.
La leucopénie est survenue chez environ 20 % des patients mais la normalisation, à partir du nadir (J 14-28), peut-être plus lente et intervient dans un délai moyen 42 jours après le début du traitement. La neutropénie avec un nombre de granulocytes inférieur 1 x 109/l survient chez 1 patient sur 5. Des taux d'hémoglobine inférieurs à 9,5 mg/ 100 ml ont été observés chez 48 % des patients qui présentés des taux d'hémoglobine initiaux normaux. L'anémie survient fréquemment est peut être cumulative.
Fréquent : Des complications hémorragiques, généralement bénignes, ont été rapportés.
Peu fréquent : Des complications infectieuses ont été rapportées.
Rare : Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés. Des cas isolés d'infections et d'hémorragies avec mise en jeu du pronostic vital ont été rapportés.
Affections du système immunitaire
Fréquent : Des réactions d'allergie au carboplatine ont été rapportées chez moins de 2 % des patients, avec par exemple, éruption cutanée, urticaire, éruption érythémateuse, et fièvre sans causes apparentes ou prurit. Ces réactions sont similaires à celles observées après administration d'autres composés contenant du platine et doivent être prises en charge par un traitement approprié.
Rare : Des anaphylaxies, chocs anaphylactiques, angio-dèmes et réactions anaphylactoïdes, incluant bronchospasmes, urticaire, dème de la face et rougeur de la face, dyspnée, hypotension, vertiges, respiration sifflante et tachycardie sont survenus .
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Des diminutions des électrolytes sanguins (sodium, magnésium, potassium et calcium) ont été rapportées après traitement par le carboplatine mais n'étaient pas assez sévères pour provoquer des signes ou des symptômes cliniques apparents.
Rare : Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés.
Non connu : Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Affections su système nerveux
Fréquent : L'incidence des neuropathies périphériques est de 6 % après un traitement par le carboplatine. Chez la majorité des patients, la neurotoxicité se limite à la paresthésie et à la diminution du réflexe tendineux profond. La fréquence et l'intensité de ces effets indésirables augmentent chez les patients âgés et ceux préalablement traités par le cisplatine. Une paresthésie présente avant le début du traitement par le carboplatine, en particulier si elle est due à un traitement précédent par le cisplatine, peut persister ou s'aggraver pendant le traitement par le carboplatine .
Peu fréquent : Des symptômes d'atteinte du système nerveux central ont été rapportés. Toutefois, ils semblent être dus au traitement antiémétique concomitant.
Affections oculaires
Rare : Troubles visuels transitoires, y compris parfois des pertes transitoires de la vision, ont rarement été rapportés lors de traitement par le platine. Ces effets indésirables sont habituellement associés au traitement à des posologies élevées chez des patients présentant une insuffisance rénale. Un cas de névrite optique a été rapporté lors de la surveillance après mise sur le marché.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très fréquent : Une diminution subclinique de l'acuité auditive, consistant en un perte de l'audition des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz) déterminer par audiogramme, a été rapportée chez 15 % des patients traités par le carboplatine.
Fréquent : Ototoxicité. Seulement 1 % des patients présente des symptômes cliniques, se manifestant dans la majorité des cas par des acouphènes. Chez les patients préalablement traités par le cisplatine et qui ont développé une perte d'audition en relation avec ce traitement, les troubles de l'audition peuvent persister ou s'aggraver. Des pertes d'audition cliniquement significative ont été rapportées chez des patients pédiatriques traités par le carboplatine, aux posologies supérieures à celles recommandées, en association avec d'autres agents ototoxiques.
Affections cardiaques
Très rare : des cas insolées d'accidents cardiovasculaires (infarctus, embolie) et d'accidents vasculaires cérébraux (apoplexie) ont été rapportés (la relation de cause à effet avec le carboplatine n'a pas été établie). Des cas isolés d'hypertension ont été rapportés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : Fibroses pulmonaires se manifestant par une oppression thoracique et une dyspnée. Ceci est à prendre à compte lorsqu'une pneumopathie d'hypersensibilité a été exclue (voir Troubles généraux ci-dessous).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Des nausées sans vomissements surviennent chez environ un quart des patients traités par le carboplatine. Des vomissements ont été rapportés chez plus de la moitié des patients et environ un tiers de ces patients ont souffert de vomissements sévères. Les nausées et vomissements surviennent généralement 6 à 12 heures après l'administration du carboplatine, disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement et peuvent être généralement contrôlés (ou prévenus) par un traitement antiémétique. Un quart des patients n'ont présenté ni nausées ni vomissements. Les vomissements qui n'ont pas pu être contrôlés par un traitement antiémétique ont été observés chez seulement 1 % des patients. Les vomissements semblent survenir plus fréquemment chez les patients préalablement traités, en particuliers chez les patients traités par le cisplatine.
Des douleurs gastro-intestinales surviennent chez 17 % des patients.
Fréquent : Diarrhées (6 %), constipation (4 %), mucites.
Rare : altération du goût. Des cas d'anorexie ont été rapportés.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : Anomalies de la fonction hépatique (habituellement légères à modérées) ont été rapportés avec le carboplatine chez environ un tiers des patients qui présentés des valeurs initiales normales. Les taux de phosphatases alcalines augmentent plus fréquemment que ceux d'ASAT, d'ALAT ou de bilirubine totale. La majorité de ces anomalies régressent spontanément au cours du traitement.
Rare : Des troubles hépatiques sévères (y compris la nécrose hépatique fulminante) ont été rapportés après administration de doses de carboplatine supérieures à celles recommandées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : Alopécie
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquente : La toxicité rénale n'est habituellement pas dose-limitante chez les patients recevant du carboplatine, et ne nécessite pas de mesures préventives telles qu'une hydratation massive ou une diurèse forcée. Toutefois, des augmentations de l'urémie et de la créatininémie peuvent survenir.
Fréquent : Une insuffisance rénale, définie par une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min, peut aussi être observée. L'incidence et la sévérité de la néphrotoxicité peuvent augmentées chez les patients atteints d'insuffisance rénale avant le traitement par le carboplatine. Il n'a pas été formellement démontré qu'une hydratation appropriée permette de surmonter un tel effet, cependant une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement est nécessaire en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine = 41-59 ml/min) ou d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 21-40 ml/min). Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 20 ml/min.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : l'hyperuricémie a été observée chez un quart des patients. Les taux sanguins d'acide urique peuvent abaissés par l'allopurinol. Asthénie.
Fréquent : Malaise, urticaire, syndrome pseudo-grippal, éruption érythémateuse, prurit.
Peu fréquent : Fièvre et frissons sans preuve d'infection, réactions au site d'injection telles qu'érythème, gonflement, urticaire et nécrose.
Rare : Syndrome hémolytique et urémique.
Contre-indications
Le carboplatine est contre-indiqué dans les cas suivants :
hypersensibilité à la substance active ou à un autre composé contenant du platine
myélosuppression sévère
tumeur hémorragique
insuffisance rénale sévère préexistante (clairance de la créatinine < 30 ml/min), sauf si le médecin et le patient jugent que les bénéfices éventuels sont supérieurs aux risques
administration concomitante d'un vaccin contre la fièvre jaune
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Le carboplatine peut être nocif pour le ftus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Le carboplatine s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat recevant la molécule pendant l'organogénèse. Aucune étude contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte.
En cas d'utilisation de ce médicament pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant qu'elle est sous traitement par ce médicament, elle doit être avertie des risques potentiels pour le ftus. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse.
Allaitement
Le passage du carboplatine dans le lait maternel n'est pas connu.
Si le traitement est vraiment nécessaire pendant l'allaitement, celui-ci doit être arrêté.
Fertilité
Une inhibition des gonades entraînant une aménorrhée ou une azoospermie peut survenir lors d'un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent être liés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles. La prévision du degré d'altération de la fonction testiculaire ou ovarienne est compliquée par l'administration fréquente de l'association de plusieurs antinéoplasiques, ce qui rend difficile l'évaluation des effets des agents individuels.
Il est recommandé aux hommes en âge de procréer traités par le carboplatine de ne pas procréer durant le traitement et jusqu'à six mois après son arrêt et de demander des conseils relatifs à la conservation du sperme avant l'instauration du traitement en raison de la possibilité d'une infertilité irréversible due au carboplatine.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées sur les moyens disponibles pour éviter une grossesse.
CARBOPLATINE KABI ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes en âge de procréer susceptibles d'être enceintes sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque possible pour le ftus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte alors qu'elle est sous traitement par ce médicament, la patiente doit être informée du risque possible pour le ftus.
Surdosage
Manifestations de surdosage
Le carboplatine a été administré en intraveineuse à des doses allant jusqu'à 1 600 mg/m² par cure lors d'études de phase I. À ces doses, des effets indésirables hématologiques engageant le pronostic vital, avec granulopénie, thrombopénie et anémie, ont été observés. Le nadir de la numération des granulocytes, des plaquettes et de l'hémoglobinémie a été observé des jours 9 à 25 (médiane : jours 12 à 17). La numération des granulocytes a atteint une valeur ≥ 500/μl au bout de 8 à 14 jours (médiane : 11) et celle des plaquettes une valeur ≥ 25 000/μl au bout de 3 à 8 jours (médiane : 7).
Les effets indésirables non hématologiques suivants sont également apparus : troubles de la fonction rénale avec diminution de 50% du débit de filtration glomérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de vision, hyperbilirubinémie, mucite, diarrhée, nausées et vomissements avec céphalées, érythème et infection sévère. Les troubles de l'audition ont été transitoires et réversibles dans la majorité des cas.
Traitement d'un surdosage
Il n'existe aucun antidote connu du carboplatine en cas de surdosage. Les complications anticipées d'un surdosage pourraient être liées à une myélosuppression ainsi qu'à une altération des fonctions hépatique, rénale et auditive. Une transplantation médullaire et des transfusions (plaquettes, sang) peuvent être des mesures efficaces pour la prise en charge d'effets indésirables hématologiques. L'utilisation de doses de carboplatine supérieures à celles recommandées ont été associées à des pertes de vision .
Interactions avec d'autres médicaments
L'association du carboplatine à d'autres composés immunosuppresseurs ou à la radiothérapie peut accroître l'effet myélosuppresseur du carboplatine et/ou de ces autres composés.
Les patients traités simultanément par du carboplatine et d'autres agents néphrotoxiques sont exposés à une myélotoxicité plus sévère et plus prolongée, dû à une diminution de la clairance du carboplatine.
Association contre-indiquée
Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale mortelle
Associations déconseillées
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé s'il existe (poliomyélite).
Phénytoïne, fosphénytoïne : risque d'exacerbation des convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Associations à prendre en compte
Agents chélateurs diminuant l'effet du carboplatine.
Ciclosporine (et par extrapolation tacrolimus et sirolimus) : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Aminosides : l'association du carboplatine avec des antibotiques de la classe des aminosides doit être prise en compte, en raison de la nephrotoxicité et de l'ototoxicité cumulées, en particulier chez les patients en insuffisance rénale sévère.
Diurétiques de l'anse : l'utilisation simultanée de carboplatine avec un diurétique de l'anse doit être prise en compte en raison de la nephrotoxicité et ototoxicité cumulées.
En cas de pathologies tumorales, l'instauration d'un traitement par anticoagulants est fréquente en raison du risque thrombotique accru. La forte variabilité intra-individuelle de la coagulation au cours de ces maladies et la possible interaction entre les anticoagulants et la chimiothérapie nécessitent (si le patient est placé sous AVK), d'augmenter la fréquence des dosages d'INR. Il est recommandé d'être prudent et de contrôler plus fréquemment l'INR lorsque la warfarine et le carboplatine sont associés car il a été observé une augmentation de l'INR.
Le carboplatine peut interagir avec l'aluminium et créer un précipité noir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits d'administration IV contenant des parties en aluminium pouvant entrer en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l'administration de ce médicament.
Mises en garde et précautions
Le conditionnement (opercule du flacon de Carboplatine de 50mg, 150mg et 450 mg) de cette spécialité contient un dérivé du latex, qui peut causer, chez les personnes allergiques au latex, des réactions allergiques graves.
Mises en garde spéciales
L'administration du carboplatine doit être supervisée par un médecin qualifié et expérimenté en matière de mise en uvre des traitements anticancéreux. Des numérations de la formule sanguine ainsi qu'un contrôle des fonctions rénales et hépatiques sont recommandés de façon régulière. Le médicament doit être arrêté si une myélosuppression anormale ou une altération anormale de la fonction rénale ou hépatique est observée.
Toxicité Hématologique
La sévérité de la myélosuppression est aggravée chez les patients déjà traités avec carboplatine ou avec cisplatine. Elle peut être également aggravée chez les patients avec une insuffisance rénale.
Chez ces patients, les posologies initiales de carboplatine doivent être réduites de manière appropriée et les effets thérapeutiques seront à surveiller par des contrôles sanguins fréquents entre les cycles.
L'association de carboplatine avec d'autres molécules myélosuppressives doit être envisagée avec prudence en respectant les doses et intervalles afin de réduire l'effet cumulatif des molécules.
Des effets myélosuppresseurs peuvent s'ajouter chez des patients déjà traités par chimiothérapie. Les patients présentant des myélosuppressions sévères et persistantes ont de hauts risques de développer des complications infectieuses pouvant être fatales (voir la section 4.8).
Si l'un de ces effets se produisait, le traitement par Carboplatine doit être interrompu et une modification ou un arrêt de traitement doit être envisagé.
Les leucopénies, neutropénies et thrombocytopénies sont dose-dépendantes et sont des facteurs limitant la posologie. La numération sanguine doit être contrôlée fréquemment au cours du traitement par carboplatine et, en cas de toxicité hématologique, jusqu'au retour à la normale de la numération sanguine.
En moyenne, le nadir se situe au 21ème jour chez les patients recevant carboplatine en monothérapie et au 15ème jour chez les patients recevant carboplatine en association avec une autre chimiothérapie.
En règle générale, les cures uniques d'administrations intermittentes de carboplatine ne doivent pas être répétées avant le retour à la normale de la numération des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes. Le traitement ne doit pas être répété moins de quatre semaines entre chaque administration de carboplatine et/ou jusqu'au retour de la numération des neutrophiles à au moins 2 000 cellules/mm3 et de la numération plaquettaire à au moins 100 000 cellules/mm3.
L'anémie est fréquente et cumulative et nécessite, dans de très rares cas, une transfusion.
Une anémie hémolytique, avec la présence d'anticorps induits par des médicaments sérologiques a été rapportée chez des patients traités par carboplatine. Cet évènement peut être fatal.
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU)
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui peut engager le pronostic vital.
Le traitement par Carboplatine doit être arrêté dès les premiers symptômes d'anémie hémolytique microangiopathique comme : une diminution rapide de l'hémoglobinémie, avec concomitamment une thrombocytopénie, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l'urémie ou de la LDH.
Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasique (SMD)/ Leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années après le traitement par carboplatine et autres traitements antinéoplasiques.
L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l'arrêt du traitement et une dialyse peut être nécessaire.
Réactions allergiques
Comme avec les autres dérivés du platine, des réactions allergiques peuvent apparaître, le plus souvent durant la perfusion, et nécessiter l'arrêt de celle-ci. Un traitement symptomatique approprié peut être administré dans ces cas. Des réactions croisées parfois mortelles ont été rapportées avec tous les dérivés du platine.
Toxicité rénale
Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, les effets du carboplatine sur le système hématopoïétique sont plus importants et durent plus longtemps que chez les patients dont la fonction rénale est normale. Dans ce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être envisagé avec une prudence particulière.
Maladie veino-occlusive hépatique
Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d'obstruction sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonction hépatique anormale ou d'hypertension portale ne résultant pas de manière évidente de métastases hépatiques.
Neurotoxicité
Bien que généralement fréquente et d'intensité modérée, limitée à des paresthésies ou à une diminution des réflexes ostéotendineux, la toxicité neurologique périphérique est plus fréquente chez les patients de plus de 65 ans et/ou chez les patients déjà traités par cisplatine. Une surveillance et un suivi neurologique réguliers sont recommandés.
Des troubles visuels et notamment une perte de la vue ont été rapportés chez des patients ayant une altération de la fonction rénale, après injection de carboplatine à des doses supérieures à celles recommandées. Ces troubles semblent se résoudre totalement ou de façon significative dans les semaines suivant l'arrêt de ces fortes doses.
Population âgée
Dans des études où le carboplatine et le cyclophosphamide étaient administrés en association, les patients âgés traités par du carboplatine étaient plus susceptibles de présenter des thrombocytopénies sévères que les patients plus jeunes. La fonction rénale étant souvent altérée chez les patients âgés, elle doit être évaluée pour déterminer la posologie.
Le syndrome leucoencéphalopathique postérieur réversible (SLPR)
Des cas de syndrome leucoencéphalopathique postérieur réversible ont été rapportés chez des patients traités par Carboplatine en association avec une chimiothérapie.
Le SLPR, réversible après l'arrêt traitement, est une maladie neurologique rare qui évolue rapidement, vers un état convulsif, de l'hypertension, des céphalées, de la confusion, une perte de la vue et autres désordres visuels et neurologiques (voir la section 4.8).
Le diagnostic du SLPR est basé sur l'imagerie cérébrale, de préférence l'IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique).
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Dans l'expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l'utilisation de carboplatine seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme les patients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevée et une haute sensibilité à des agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.
Autres
Des déficits auditifs ont été rapportés au cours de traitements par carboplatine.
L'ototoxicité peut être plus sévère chez l'enfant. Des cas de perte d'audition de survenue retardée ont été rapportés chez des patients pédiatriques. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé dans cette population.
Les examens audiométriques ont mis en évidence des déficits auditifs sur le langage chez 15% des malades, avec des anomalies situées au niveau des hautes fréquences (4 000-8 000 Hz). De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.
Chez les patients ayant des lésions antérieures de l'appareil auditif dues au cisplatine, une aggravation du déficit auditif se produit parfois pendant le traitement par carboplatine.
L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont le carboplatine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. L'administration d'un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant le carboplatine.
Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse à ces vaccins peut être plus faible.
La manipulation et la reconstitution du carboplatine par le personnel médical nécessitent les précautions d'utilisation indispensables pour tout agent cytotoxique.
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