Bisoprolol
Le bisoprolol est absorbé et a une disponibilité biologique d'environ 90 % après administration orale. La liaison des protéines plasmatiques du bisoprolol est d'environ 30 %. Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La clairance totale est d'environ 15 l/h. La demi-vie plasmatique de 10 à 12 heures entraîne un effet de 24 heures après une administration uniquotidienne.
Le bisoprolol est excrété par deux voies. 50 % sont métabolisés par le foie en métabolites inactifs qui sont ensuite éliminés par voie rénale. Les 50 % restants sont éliminés par les reins sous forme non métabolisée. Comme l'élimination s'effectue dans la même ampleur au niveau rénal et hépatique, un ajustement de dose n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique stable et d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.
Les données cinétiques du bisoprolol sont linéaires et indépendantes de l'âge.
Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (NYHA de stade III), les taux plasmatiques de bisoprolol sont supérieurs et la demi-vie est prolongée par rapport aux taux observés chez des volontaires sains. La concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre est de 64 ± 21 ng/ml à une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.
Acide acétylsalicylique
Absorption
La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte après environ 50 minutes (tmax). Le site d'absorption principal est l'intestin grêle proximal. Une partie significative de la dose est toutefois déjà hydrolysée en acide salicylique dans la paroi intestinale pendant le processus d'absorption.
Le degré d'hydrolyse dépend de la vitesse d'absorption. Une ingestion simultanée d'aliments retarde l'absorption de l'acide acétylsalicylique (concentrations plasmatiques inférieures) mais ne le réduit pas.
Distribution
Le volume de distribution de l'acide acétylsalicylique est d'environ 0,16 l/kg de poids corporel. L'acide salicylique qui est le premier produit de conversion obtenu à partir de l'acide acétylsalicylique se lie aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine, à plus de 90 %). L'acide salicylique se diffuse lentement dans le liquide synovial. Il traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
Métabolisme
L'acétylsalicylate est principalement converti en acide salicylique par hydrolyse.
La demi-vie de l'acide acétylsalicylique est courte : environ 15 à 20 minutes.
L'acide salicylique est ensuite converti en conjugués de glycine et acide glucuronique et en acide gentisique à un niveau de traces. A des doses thérapeutiques supérieures, la capacité de conversion de l'acide salicylique est dépassée, les données pharmacocinétiques devenant non linéaires. Ceci entraîne le prolongement de la demi-vie d'élimination apparente de l'acide salicylique de quelques heures à une durée d'environ vingt-quatre heures.
Elimination
L'élimination a lieu principalement par voie rénale. La réabsorption tubulaire de l'acide acétylsalicylique dépend du pH. Par alcalisation de l'urine, la proportion d'acide acétylsalicylique non modifié dans l'urine peut passer d'environ 10 % à environ 80 %.
Récapitulatif des effets indésirables.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence et de la classe de système d'organe.
Les termes de fréquence utilisés ci-après répondent aux définitions suivantes :
Très fréquent (³1/10)
Fréquent (³1/100, < 1/10)
Peu fréquent (³1/1000, < 1/100)
Rare (³1/10 000, < 1/1000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Bisoprolol
Les données suivantes sont issues du bisoprolol :
Investigations :
Rare: élévation des triglycérides, élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT)
Affections cardiaques :
Peu fréquent : bradycardie, aggravation de l'insuffisance cardiaque préexistante, troubles de la stimulation AV.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Rare : troubles de l'audition.
Affections oculaires :
Rare : sécheresse lacrymale (à prendre en compte si le patient porte des lentilles).
Très rare : conjonctivite.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : troubles gastro-intestinaux de type nausées, vomissements, diarrhées, constipation.
Troubles généraux :
Fréquent : fatigue*.
Peu fréquent : asthénie.
Affections hépatobiliaires :
Rare : hépatite.
Affections du système nerveux :
Fréquent : vertiges*, céphalées*.
Rare : syncope.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Rare : impuissance.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : bronchospasme chez les patients souffrant d'asthme ou ayant des antécédents de troubles obstructifs des voies respiratoires.
Rare : rhinite allergique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Rare : hypersensibilité (telle que prurit, flush, rash).
Très rare : les bêtabloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme, une alopécie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent : faiblesse musculaire et crampes.
Affections vasculaires :
Fréquent : sensation de froid ou d'engourdissement dans les extrémités.
Peu fréquent : hypotension.
Affections psychiatriques :
Peu fréquent : troubles du sommeil, dépression.
Rare : cauchemars, hallucinations
* Ces symptômes surviennent principalement au début du traitement. Ils sont généralement légers et disparaissent habituellement dans les 1 à 2 semaines suivantes.
Acide acétylsalicylique
La plupart des effets indésirables concernent généralement les voies gastro-intestinales. Les patients souffrant d'allergies connues ou d'asthme présentent un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Une hypersensibilité croisée aux AINS peut se développer.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : allongement du temps de saignement. Cet effet peut persister plusieurs jours après l'arrêt du traitement et peut entraîner des risques hémorragiques en cas d'intervention chirurgicale ou des règles plus importantes.
Peu fréquent : hémorragie intracrânienne, sang dans les urines.
Rare : syndrome hémorragique (épistaxis, saignements gingivaux, vomissement de sang et perte de sang dans les fèces, etc.).
Affections endocriniennes :
Très rare : hypoglycémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très rare : à faible dose, l'acide acétylsalicylique peut réduire l'excrétion d'acide urique (pouvant entraîner une crise de goutte aiguë chez les patients prédisposés).
Affections du système nerveux :
Rare : vertige, céphalées, acouphènes.
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : douleurs gastriques telles que hyperacidité et nausées.
Fréquent : vomissement, gastrite, perte de sang légère à modérée dans les voies gastro-intestinales, diarrhées. Dans l'utilisation à long terme ou répétée, ces pertes de sang peuvent entraîner une anémie.
Peu fréquent : hémorragie gastrique, ulcère gastrique.
Très rare : perforation gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires :
Très rare : insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : réactions cutanées sévères (par exemple, érythème exsudatif multiforme).
Affections du rein et des voies urinaires :
Très rare : insuffisance rénale aiguë, notamment chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale, une décompensation cardiaque, un syndrome néphrotique ou traités de façon concomitante par diurétiques.
Réactions d'hypersensibilité :
Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, angio-dème, rhinite, spasmes bronchiques.
Très rare : choc anaphylactique, aggravation des symptômes allergiques d'allergie alimentaire.
Interactions avec d'autres médicaments
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Bisoprolol
Associations déconseillées + Antagonistes calciques de type vérapamil et dans une moindre mesure, de type diltiazem
Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse du vérapamil chez les patients sous traitement bêtabloquant peut entraîner une profonde hypotension et un bloc auriculo-ventriculaire.
+ Médicaments anti-hypertenseurs à action centrale (par exemple, clonidine méthyldopa, moxonidine, rilménidine)
L'association avec des médicaments anti-hypertenseurs à action centrale peut encore réduire le tonus sympathique central et donc entraîner une diminution de la fréquence et du débit cardiaque et une vasodilatation. Un arrêt brutal de ces traitements, en particulier précédant l'arrêt du traitement par bêtabloquant peut renforcer le risque d'"hypertension rebond".
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Anti-arythmiques de classe I (par exemple, quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone)
L'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut-être potentialisé et l'effet inotropique négatif augmenté.
+ Antagonistes calciques du type dihydropyridine tels que félodipine et amlodipine
L'association peut augmenter le risque d'hypotension et un risque de détérioration renforcée de la fonction de pompe ventriculaire chez les patients insuffisants cardiaques ne peut être exclu.
+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple, amiodarone)
L'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.
+ Médicaments parasympathomimétiques
L'association peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie.
+ Les bêtabloquants topiques (par exemple, gouttes ophtalmiques pour le traitement du glaucome) peuvent renforcer les effets systémiques du bisoprolol. + Insuline et antidiabétiques oraux
Augmentation de l'effet hypoglycémique. Le blocage des bêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signes d'hypoglycémie.
+ Anesthésiques + Digitaliques
Réduction de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS peuvent réduire l'effet hypotenseur du bisoprolol.
+ Bêta-sympathomimétiques (tels que isoprénaline, dobutamine)
L'association avec le bisoprolol peut réduire l'effet des deux médicaments.
+ Sympathomimétiques activant à la fois les adrénorécepteurs bêta et alpha (par exemple, noradrénaline, adrénaline)
L'association avec le bisoprolol peut révéler les effets vasoconstricteurs induits par l'alpha-adrénorécepteur de ces agents, entraînant une augmentation de la pression artérielle et une exacerbation de la claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme étant plus probables avec des bêtabloquants non sélectifs.
+ Antihypertenseurs ou médicaments pouvant induire une hypotension
L'association avec des antihypertenseurs ainsi qu'avec d'autres médicaments ayant un potentiel hypotensif (par exemple, antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut accroître le risque d'hypotension.
Associations à prendre en compte + Méfloquine
Risque accru de bradycardie.
+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase (à l'exception des IMAO-B)
Majoration de l'effet hypotenseur des bêtabloquants mais aussi, risque de crise hypertensive.
+ Rifampicine
Eventualité d'une réduction légère de la demi-vie du bisoprolol due à l'induction d'enzymes hépatiques métabolisant le médicament. Normalement, aucun ajustement de dose n'est nécessaire.
+ Dérivés d'ergotamine
Exacerbation des troubles circulatoires périphériques.
Acide acétylsalicylique
L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire à savoir, acide acétylsalicylique, AINS, ticlopidine, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, augmente le risque de saignements tout comme leur association avec l'héparine et ses dérivés (hirudine, fondaparinux), les anticoagulants oraux et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être contrôlés régulièrement.
Associations contre-indiquées + Méthotrexate (utilisé à des doses > 15 mg/semaine) Utilisés de façon conjuguée, les médicaments méthotrexate et acide acétylsalicylique potentialisent la toxicité hématologique du méthotrexate en raison de la diminution de la clairance rénale du méthotrexate par l'acide acétylsalicylique. Associations déconseillées + Agents uricosuriques (benzbromarone, probénécide et sulfinpyrazone) Réduction de l'effet de l'excrétion d'acide urique par compétition de l'élimination d'acide urique par les tubules rénaux. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Diurétiques
Risque d'insuffisance rénale aiguë due à une diminution de la filtration glomérulaire par réduction de la synthèse rénale des prostaglandines. Hydratation du patient et surveillance de la fonction rénale au début du traitement.
+ Corticoïdes
L'administration concomitante de corticoïdes peut renforcer le risque de saignements ou d'ulcération GI.
+ Méthotrexate administré à des doses inférieures à 15 mg/semaine
Les médicaments conjugués, méthotrexate et acide acétylsalicylique, augmentent la toxicité hématologique du méthotrexate en raison de la diminution de la clairance rénale du méthotrexate par l'acide acétylsalicylique. Un hémogramme hebdomadaire doit être réalisé dans les premières semaines du traitement conjugué. Une surveillance étroite est de rigueur en présence d'une détérioration de la fonction rénale, même mineure ainsi que chez les sujets âgés.
+ Héparine utilisée à une posologie curative ou chez les patients âgés
En cas d'administration concomitante d'acide acétylsalicylique et d'héparine à une posologie curative ou chez les patients âgés, le risque hémorragique est accru. Une surveillance étroite de l'INR, du temps de prothrombine et/ou du temps de saignement, est conseillée dans le cas de l'administration concomitante des deux médicaments.
Associations à prendre en compte + Autres anticoagulants (dérivés coumariniques, héparine en dose préventive), autres anti-agrégants plaquettaires et autres thrombolytiques
Augmentation du risque hémorragique.
+ AINS
Augmentation du risque de saignement et de lésion de la muqueuse gastro-intestinale et prolongement du temps de saignement.
+ Anti-acides
Les anti-acides peuvent augmenter l'excrétion rénale de l'acide acétylsalicylique par alcalinisation de l'urine.
+ Alcool
Renforcement de ses dommages sur la muqueuse gastro-intestinale et prolongement du temps de saignement.
Bisoprolol
Le bisoprolol doit être utilisé avec précaution dans les cas suivants :
diabète sucré avec d'importantes fluctuations de la glycémie, les symptômes d'hypoglycémie (par exemple, tachycardie, palpitations ou sudation) pouvant être masqués,
jeûne strict,
traitement de désensibilisation en cours. Comme d'autres bêtabloquants, le bisoprolol peut augmenter à la fois la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Un traitement par épinéphrine peut ne pas entraîner systématiquement l'effet thérapeutique escompté,
bloc auriculo-ventriculaire du premier degré,
angor de Prinzmetal,
troubles artériels périphériques occlusifs. Une aggravation des symptômes peut être observée, notamment en début de traitement.
Le bisoprolol doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine avec une insuffisance cardiaque associée.
Les patients ayant un psoriasis ou ayant des antécédents de psoriasis ne doivent être traités par des bêtabloquants (dont le bisoprolol) qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.
Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement par le bisoprolol.
Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol ne doit être administré qu'après le blocage du récepteur alpha.
Chez les patients soumis à une anesthésie générale, les bêtabloquants réduisent l'incidence des arythmies et d'une ischémie myocardique pendant l'induction, l'intubation et la période postopératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement par bêtabloquant en période per opératoire. L'anesthésiste doit être prévenu de la prise de bêtabloquant en raison du potentiel d'interactions avec d'autres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de la tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l'arrêt du traitement par le bêtabloquant paraît nécessaire avant l'intervention, l'arrêt devra être progressif et terminé environ 48 heures avant l'anesthésie.
Chez les patients souffrant d'asthme bronchique ou d'autre maladie pulmonaire obstructive chronique symptomatique, un traitement bronchodilatateur associé est recommandé.
Occasionnellement, une augmentation de la résistance des voies respiratoires peut se produire chez les patients asthmatiques, par conséquent, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'agents bêta-2 stimulants.
Sportifs :
Les sportifs doivent être informés que ce produit contient une substance active susceptible d'entraîner une réaction positive aux tests anti-dopage.
Acide acétylsalicylique
Un traitement concomitant par anticoagulants (dérivés de coumarine, héparine) n'est pas recommandé et doit généralement être évité. Si une utilisation concomitante ne peut être évitée, une surveillance fréquente du rapport normalisé international (INR) est indiquée et les patients doivent être prévenus de veiller à tout signe de saignement, en particulier des voies gastro-intestinales.
Une surveillance médicale étroite est également nécessaire chez les patients souffrant d'asthme bronchique, de rhinite allergique (l'acide acétylsalicylique peut entraîner un urticaire sévère, un angio-dème ou un bronchospasme).
Les patients présentant des antécédents d'ulcère gastroduodénal et/ou d'hémorragies gastro-intestinales doivent éviter de prendre de l'acide acétylsalicylique (qui peut provoquer une irritation de la muqueuse gastrique et des saignements). Si des signes et des symptômes d'hémorragies persistent en raison de la présence d'acide acétylsalicylique, le médecin peut décider de suspendre l'utilisation de ce produit.
L'acide acétylsalicylique doit être utilisé avec précaution dans le cas de menstruations hémorragiques très sévères.
Il est préférable d'arrêter l'utilisation de l'acide acétylsalicylique avant une intervention chirurgicale (notamment, une extraction dentaire) en raison du risque d'accroissement du temps de saignement ou d'une aggravation des saignements. La durée d'interruption du traitement sera déterminée au cas par cas mais sera généralement d'une semaine.
Ce médicament contient de la lécithine de soja et est contre-indiqué chez les patients allergiques à l'arachide ou au soja.
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