Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, la cinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avec une élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de 1 000 mg/kg, la concentration plasmatique du dexrazoxane atteint un maximum d'environ 80 μg/ml avec une aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 ± 27 mg.h/l. Elle diminue par la suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 heures ± 0,42 heure. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ± 2,8 l/h.
Distribution
Le volume apparent de distribution est de 44,0 ± 3,9 litres, ce qui suggère que le dexrazoxane se distribue en majorité dans tout le corps. La liaison du dexrazoxane aux protéines plasmatiques est extrêmement faible (< 2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien à une concentration cliniquement significative.
Biotransformation et métabolisme
CARDIOXANE et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et les urines chez l'animal et chez l'homme.
Élimination
L'excrétion urinaire joue un rôle important dans l'élimination du dexrazoxane. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est de l'ordre de 40 %.
Populations particulières
Patients pédiatriques
Les données pharmacocinétiques très limitées chez les enfants suggèrent que, bien que les valeurs absolues de clairance soient plus élevées, les valeurs normalisées pour la surface corporelle ne sont pas significativement différentes de celles des adultes.
Patients gériatriques
Aucune étude sur le dexrazoxane n'a été menée chez les patients âgés. La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé et chez le patient présentant une clairance de la créatinine basse.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été menée chez les insuffisants hépatiques.
Insuffisance rénale
Par rapport aux sujets normaux (clairance de la créatinine (ClCr) > 80 ml/min), l'exposition était 2 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) à sévère (ClCr < 30 ml/min). Une modélisation suggère qu'une exposition équivalente (ASC0-inf) pourrait être atteinte si la posologie était réduite de 50 % chez les sujets avec une ClCr inférieure à 40 ml/min par rapport aux sujets témoins (ClCr > 80 ml/min).
Résumé du profil de sécurité
CARDIOXANE est administré avec une chimiothérapie par anthracyclines et, par conséquence, la contribution relative des anthracyclines et de CARDIOXANE dans le profil d'effets indésirables peut ne pas être claire. Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions hématologiques et gastro‑entérologiques, principalement une anémie, une leucopénie, des nausées, des vomissements et une stomatite, ainsi qu'une asthénie et une alopécie. Des effets myélosuppresseurs de CARDIOXANE peuvent être ajoutés à ceux de la chimiothérapie .
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la mise sur le marché. En raison de la nature spontanée des cas rapportés après la mise sur le marché, certains évènements sont listés avec une fréquence « indéterminée » s'ils n'étaient pas déjà enregistrés en tant qu'effet indésirable lors des essais cliniques.
Les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre de fréquence décroissant, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1
| Infections et infestations |
| Peu fréquent | Infection, sepsis |
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) |
| Peu fréquent | Leucémie myéloïde aiguë |
| Affections hématologiques et du système lymphatique |
| Très fréquent | Anémie, leucopénie |
| Fréquent | Neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile, granulopénie, aplasie médullaire fébrile, diminution du taux de leucocytes |
| Peu fréquent | Élévation du taux d'éosinophiles, élévation du taux de neutrophiles, élévation du taux de plaquettes, élévation du taux de leucocytes, diminution du taux de lymphocytes, diminution du taux de monocytes |
| Affections du système immunitaire |
| Fréquence indéterminée | Réaction anaphylactique, hypersensibilité |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition |
| Fréquent | Anorexie |
| Affections du système nerveux |
| Fréquent | Paresthésies, étourdissements, céphalées, neuropathie périphérique |
| Peu fréquent | Syncope |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe |
| Peu fréquent | Vertiges, infection auriculaire |
| Affections cardiaques |
| Fréquent | Diminution de la fraction d'éjection, tachycardie |
| Affections vasculaires |
| Fréquent | Phlébite |
| Peu fréquent | Thrombose veineuse, lymphdème |
| Fréquence indéterminée | Embolie |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
| Fréquent | Dyspnée, toux, pharyngite, infection respiratoire |
| Fréquence indéterminée | Embolie pulmonaire |
| Affections gastro-intestinales |
| Très fréquent | Nausées, vomissements, stomatite |
| Fréquent | Diarrhée, constipation, douleur abdominale, dyspepsie |
| Peu fréquent | Gingivite, candidose buccale |
| Affections hépatobiliaires |
| Fréquent | Élévation des transaminases |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
| Très fréquent | Alopécie |
| Fréquent Peu fréquent | Onychopathie, érythème Cellulite |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
| Très fréquent | Asthénie |
| Fréquent | Mucite, pyrexie, fatigue, malaise, réaction au site d'injection (incluant douleur, dème, sensation de brûlure, érythème, prurit, thrombose), oedème |
| Peu fréquent | Soif |
Données cliniques
Le tableau ci-dessus décrit les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et ayant une relation causale raisonnablement possible avec CARDIOXANE. Ces données sont issues d'essais cliniques chez des patients cancéreux, au cours desquels CARDIOXANE a été utilisé en association avec une chimiothérapie à base d'anthracycline, avec dans certains cas un groupe témoin de patients recevant la chimiothérapie seule qui peut servir de référence.
Patients recevant une chimiothérapie et CARDIOXANE (n = 375) :
Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour des cancers avancés de diverses natures.
Traitement par CARDIOXANE : une dose moyenne de 1 010 mg/m2 (médiane : 1 000 mg/m2) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de 941 mg/m2 (médiane : 997 mg/m2) en association avec l'épirubicine ont été utilisées.
Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein : 45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m2 en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 17 % avec l'épirubicine seule ; 14 % avec l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m2 en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).
Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157) :
Tous les patients ont été traités pour un cancer du sein.
Chimiothérapie reçue : 43 % d'épirubicine seule à 120 mg/m2 ; 33 % de la doxorubicine à 50 mg/m2 en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 24 % de l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m2 en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).
Description de certains effets indésirables
Seconds cancers primitifs
Des cas de LMA ont été rapportés de façon peu fréquente chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, en post-commercialisation.
Profil de sécurité à la dose maximale tolérée
La dose maximale tolérée de dexrazoxane n'a pas été spécifiquement étudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusions intraveineuses brèves toutes les trois semaines). Dans les études de cytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s'est révélée dépendante de la posologie et du schéma d'administration. Elle varie de 3 750 mg/m2 quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7 420 mg/m2 quand il est administré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaire et les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée. La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivement par chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (ex. SIDA).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés quand CARDIOXANE a été administré à des doses approchant la dose maximale tolérée : neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, augmentation des paramètres hépatiques. D'autres effets indésirables ont été observés, tels que malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalies de la coagulation, élévation transitoire de la triglycéridémie, de l'amylasémie et diminution transitoire de la calcémie.
Population pédiatrique
L'expérience en matière de sécurité chez les enfants repose principalement sur des rapports d'études cliniques sur la leucémie aiguë lymphoblastique, le lymphome non hodgkinien, la maladie de Hodgkin et l'ostéosarcome, et des données post-AMM.
Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxane et le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soient numériquement plus élevés dans les bras dexrazoxane, il n'y avait pas de différence statistique entre les groupes. De plus, l'effet à long terme du dexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) .
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