L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.
Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.
Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à haute affinité pour les LDL (récepteurs LDL). L'atorvastatine diminue les taux de cholestérol et de lipoprotéines plasmatiques par le biais d'une inhibition de l'HMG-CoA réductase et de la synthèse hépatique du cholestérol. Elle augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, majorant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants, l'atorvastatine a démontré son efficacité dans la diminution des taux de LDL-cholestérol.
Une étude dose- réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les taux de cholestérol total (30 % - 46 %), de LDL-C (41 % - 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % - 50 %) et de triglycérides (14 % - 33 %) et augmentait de manière variable le HDL-cholestérol et l'apolipoprotéine A1.
Ces résultats sont démontrés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.
Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, de LDL-C et d'apolipoprotéine B réduisent le risque d'accidents cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'une durée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une durée variable a été réalisée chez 335 patients, dont 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.
Athérosclérose
L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l'effet sur l'athérosclerose coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).
La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a été de 0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'origine coronarienne).
Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : 18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine : 6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : 22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).
Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.
Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.
Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.
Syndrome coronarien aigu
Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).
Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toutes causes, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement significatifs (placebo : 22,2%, atorvastatine : 22,4 %).
Prévention des maladies cardiovasculaires
L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et avec des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.
Tous les patients n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire. Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (soit de l'amlodipine soit de l'aténolol) en association soit à 10 mg d'atorvastatine par jour (n=5 168), soit à un placebo (n = 5 137).
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:
Evénement | Réduction Risque Relatif (%) | Nb événements (atorvastatine vs placebo) | Réduction Risque Absolu1 (%) | p | |
Décès d'origine coronaire et IDM non fatal | 36 % | 100 vs. 154 | 1,1 % | 0,0005 | |
Evénements cardiovasculaires et procédures de revascularisation | 20 % | 389 vs. 483 | 1,9 % | 0,0008 | |
Evénements coronaires de tous types | 29 % | 178 vs 247 | 1,4 % | 0,0006 | |
IDM = infarctus du myocarde 1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.
La réduction de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 événements, p=0,17 et 74 vs 82 événements, p=0,51). L'analyse en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) a montré un effet bénéfique de l'atorvastatine dans le sous-groupe des hommes; cet effet n'a pas pu être établi dans celui des femmes, ceci étant vraisemblablement du au faible nombre d'événements dans ce groupe.
Le nombre de décès (mortalité totale et cardiovasculaire) était plus élevé dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12) sans atteindre cependant de significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine a diminué significativement le critère principal (décès d'origine coronaire et IDM non fatal) chez les patients traités par amlodipine (HR: 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR: 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).
L'effet de l'atorvastatine sur les événements cardiovasculaires mortels et non mortels a également été évalué dans l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo, chez des patients âgés de 40 à 75 ans présentant un diabète de type 2 sans antécédent de maladies cardiovasculaires et un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie. Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) pendant une durée moyenne de 3,9 ans.
L'effet de l'atorvastatine sur la diminution du risque relatif et absolu a été:
Evénement | Réduction Risque Relatif (%) | Nb événements (atorvastatine vs placebo) | Réduction Risque Absolu1 (%) | p | |
Evénements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, mort d'origine coronaire aiguë, angor instable, pontage coronarien par greffe, angioplastie transluminale percutanée, revascularisation, AVC | 37 % | 83 vs 127 | 3,2 % | 0,0010 | |
IDM (aigus fatals et non fatals, asymptomatiques) | 42 % | 38 vs 64 | 1,9 % | 0,0070 | |
AVC (fatals et non fatals) | 48 % | 21 vs. 39 | 1,3 % | 0,0163 | |
IDM = infarctus du myocarde; AVC= accident vasculaire cérébral
1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,9 ans.
Aucune différence de l'effet du traitement en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-Cholestérol initial du patient n'a été observée.
Une tendance favorable a été observée (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p=0,0592) concernant le taux de mortalité.
Récidive des accidents vasculaires cérébraux
Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine par jour ou d'un placebo sur l'AVC a été évalué chez 4731 patients ayant un antécédent d'AVC ou une Ischémie Cérébrale Transitoire (ICT) au cours des 6 derniers mois et sans antécédent de maladie cardiaque coronaire. 60 % des patients étaient des hommes, âgés de 21-92 ans (âge moyen de 63 ans) ayant une valeur de base moyenne de LDL-cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le LDL-cholestérol moyen était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) lors du traitement par atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) lors du traitement par placebo. La médiane de suivi était de 4,9 ans.
Une posologie de 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le critère principal, soit le risque de survenue d'AVC fatal ou non-fatal (HR 0,85; IC 95 %, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95 %, 0,71-0,99; p = 0,03 après ajustement des facteurs de base) par rapport au placebo. La mortalité toutes causes confondues était de 9,1 % (216/2365) sous atorvastatine versus 8,9 % (211/2366) sous placebo.
Dans une analyse réalisée a posteriori, 80 mg d'atorvastatine a diminué la fréquence des AVC ischémiques (218/2365, 9,2 % versus 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et ont augmenté la fréquence des AVC hémorragiques (55/2365, 2,3 % versus 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) par rapport au placebo.
Le risque d'AVC hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 pour atorvastatine versus 2/48 pour le placebo; HR: 4,06; IC 95 %, 0,84-19,57) et le risque d'AVC ischémique était similaire entre les groupes (3/45 pour atorvastatine versus 2/48 pour le placebo; HR 1,64; IC 95 %, 0,27-9,82).
Le risque d'AVC hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaires (20/708 pour atorvastatine versus 4/701 pour le placebo; HR: 4.99; IC 95 %, 1.71-14.61) mais le risque d'AVC ischémique était aussi diminué chez ces patients (79/708 pour atorvastatine versus 102/701 pour le placebo; HR: 0,76; IC 95 %, 0,57-1,02). Chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire et recevant 80 mg d'atorvastatine par jour, il est possible que le risque net d'AVC soit augmenté.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) sous placebo dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire.
Population pédiatrique
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans
Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.
La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.
Les valeurs moyennes de LDL-C, Total-C, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée.
A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Total-C étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans
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