Posologie et mode d'emploi Carvecoral 12,5 mg/5 mg comprimé pelliculé
Posologie
La dose recommandée de CARVECORAL est de un comprimé deux fois par jour, un le matin et un le soir.
CARVECORAL ne doit être administré que chez des patients déjà contrôlés par des doses fixes de chacun des monocomposants administrés simultanément quand le carvédilol et l'ivabradine sont prescrits à la dose optimale.
L'association fixe n'est pas adaptée à l'initiation d'un traitement.
Si une modification de la posologie est nécessaire, la titration doit être faite avec chacun des monocomposants (carvédilol et ivabradine), en s'assurant que la dose optimale de carvédilol et d'ivabradine est maintenue pour le patient. Avant d'adapter la posologie, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque.
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée sur chacun des monocomposants carvédilol et ivabradine, en s'assurant que le carvédilol et l'ivabradine sont maintenus à la dose optimale. Une fois la réduction de dose effectuée, la fréquence cardiaque doit être surveillée
Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent en dépit de la réduction de la dose.
Insuffisants rénaux
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min et une pression artérielle systolique > 100mmHg.
Aucune donnée n'est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. CARVECORAL doit être utilisé avec précaution chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15ml/min.
Un suivi de la fonction rénale est recommandé chez les patients en insuffisance cardiaque chronique dont la pression artérielle systolique est <100 mmHg.
Insuffisants hépatiques
Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une attention particulière doit être portée aux patients avec une insuffisance hépatique modérée
CARVECORAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
Sujet âgé
CARVECORAL peut être administré chez le sujet âgé avec précaution .
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de CARVECORAL chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
CARVECORAL doit être administré deux fois par jour au cours des repas .
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Carvecoral comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 14 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2019-02-04
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 56 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 98 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 112 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Carvecoral 12,5 mg/7,5 mg comprimé pelliculé
LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 12,5 mg+7,5 mg
Carvecoral 25 mg/5 mg comprimé pelliculé
LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 25 mg+5 mg
Carvecoral 25 mg/7,5 mg comprimé pelliculé
LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 25 mg+7,5 mg
Carvecoral 6,25 mg/7,5 mg comprimé pelliculé
LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 6,25 mg+7,5 mg
Carvecoral 6,25mg/5mg comprimé pelliculé
LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 6,25 mg+5 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Carvecoral
Indications
CARVECORAL est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (classes NYHA II à IV) avec dysfonction systolique en substitution chez les patients adultes en rythme sinusal et contrôlés par la prise concomitante et à la même posologie d'ivabradine et de carvédilol.
Pharmacodynamique
La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L'analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu'à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm .
Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l'effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :
dans des études cliniques d'électrophysiologie, l'ivabradine n'a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l'intervalle QT corrigé ;
chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l'ivabradine n'a pas eu d'effet délétère sur la FEVG.
Mécanisme d'action
Chez les patients hypertendus une diminution de la pression artérielle n'est pas associée avec une augmentation concomitante de la résistance périphérique, tel qu'observé avec les bêta-bloquants purs. La fréquence cardiaque est légèrement diminuée. Le débit systolique demeure inchangé. Le flux sanguin rénal et la fonction rénale demeurent normaux ainsi que le flux sanguin périphérique. Par conséquent, les extrémités froides, qui surviennent souvent avec les bêtabloquants sont rarement rencontrées. Chez les patients hypertendus, le carvédilol augmente la concentration de norépinéphrine plasmatique.
Chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche ou une insuffisance cardiaque congestive, le carvédilol a un effet favorable sur l'hémodynamique et sur la fraction d'éjection du ventricule gauche ainsi que sur ses dimensions. Le carvédilol réduit la mortalité et la nécessité d'hospitalisation pour motif cardio-vasculaire chez les patients en insuffisance cardiaque.
Le carvédilol n'a pas d'effet négatif sur le profil lipidique sérique ni sur les électrolytes. Le ratio des lipoprotéines de haute densité et de basse densité demeure normal.
Pharmacocinétique
Les taux d'absorption de l'ivabradine et du carvédilol dans CARVECORAL ne sont pas significativement différents, respectivement, du taux et du degré d'absorption de l'ivabradine et du carvédilol quand ils sont pris seuls en monothérapie.
Carvédilol
Absorption
La biodisponibilité absolue du carvédilol administré oralement est approximativement de 25 %. La concentration plasmatique maximale est atteinte approximativement 1 heure après l'administration. Il y a une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques.
Chez les patients hydroxyleurs lents de la débrisoquine, la concentration plasmatique de carvédilol est augmentée d'un facteur 2 à 3 comparée aux métaboliseurs rapide de la débrisoquine. La prise alimentaire ne modifie pas la biodisponibilité bien qu'elle augmente le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale.
Distribution
Le carvédilol est hautement lipophile. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 à 99 %. Le volume de distribution est d'environ 2 L/kg. L'effet de premier passage après administration orale est d'environ 60 à 75 %.
Biotransformation
Le carvédilol est en très grande partie métabolisé en différents métabolites qui sont excrétés principalement par voie biliaire. L'effet de premier passage après administration orale est d'environ 60 à 75 %. Le cycle entéro-hépatique de la substance mère a été démontré chez l'animal.
Le carvédilol est métabolisé dans le foie principalement par le biais d'une oxydation du noyau aromatique et une glucuronisation.
Une déméthylation et une hydroxylation du noyau phénol produisent trois métabolites actifs avec une activité bêtabloquante. Ces trois métabolites actifs possèdent un faible effet vasodilatateur comparé au carvédilol. Comme démontré lors des études précliniques l'activité bêtabloquante du métabolite 4-- hydroxyphénol est approximativement 13 fois plus importante que celle du carvédilol. Cependant les concentrations des métabolites chez l'homme sont environ 10 fois plus basses que celles du carvédilol. Deux des métabolites hydroxy-carbazole du carvédilol sont des antioxydants extrêmement puissants avec une activité 30 à 80 fois plus forte que celle du carvédilol.
Le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréo sélectif. L'énantiomère R est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2D6 et le cytochrome CYP1A2, tandis que l'énantiomère S est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C9 et à un moindre degré par le cytochrome CYP2D6. D'autres isoenzymes du cytochrome CYP450 participants au métabolisme du carvédilol incluent le cytochrome CYP3A4, le cytochrome CYP2E1 et le cytochrome CYP2C19. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est approximativement deux fois celle du S-carvédilol. L'énantiomère R est métabolisé principalement via une hydroxylation. Chez les métaboliseurs lents du cytochrome CYP2D6 une augmentation de la concentration plasmatique de carvédilol peut survenir principalement celle de l'énantiomère R conduisant à une augmentation de l'activité alpha bloquante.
Élimination
La demi-vie moyenne d'élimination du carvédilol varie entre 6 et 10 heures. La clairance plasmatique est approximativement de 590 ml/min. L'élimination se fait principalement par la voie biliaire. L'excrétion se fait principalement par les selles. Une partie mineure est éliminée par le rein sous forme de métabolites.
Populations particulières
Personnes âgées : la pharmacocinétique du carvédilol dépend de l'âge. Les concentrations plasmatiques de carvédilol sont environ 50 % plus élevées chez la personne âgée que chez le sujet jeune.
Insuffisance hépatique : lors d'une étude incluant des patients présentant une cirrhose du foie la biodisponibilité du carvédilol était quatre fois plus élevée, la concentration plasmatique maximale cinq fois plus élevée et le volume de distribution trois fois plus haut chez les patients cirrhotiques comparé aux sujets sains.
Insuffisance rénale : chez certains patients hypertendus avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 20-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine<20 ml/min) une augmentation des concentrations plasmatiques de carvédilol d'environ 40 à 55 % a été observée en comparaison à des patients avec une fonction rénale normale. Toutefois, une grande variabilité des résultats était observée.
Ivabradine
Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l'eau (>10 mg/ml). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.
Absorption et biodisponibilité
L'absorption de l'ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l'effet de premier passage intestinal et hépatique.
Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l'exposition plasmatique .
Distribution
La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70 % et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 22 ng/ml (CV = 29 %). A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml (CV = 38 %).
Biotransformation
L'ivabradine est fortement métabolisée par l'intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n'a pas d'effet cliniquement significatif d'inhibition ou d'induction de ce cytochrome CYP3A4 et, par conséquent, n'est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l'ivabradine de façon notable .
Elimination
L'ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l'ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml/min et la clairance rénale d'environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % de la dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La cinétique de l'ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.
Populations particulières
Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans) et la population générale .
Insuffisance rénale : l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 .
Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère .
Population pédiatrique : le profil pharmacocinétique de l'ivabradine en population pédiatrique, chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans est similaire au profil pharmacocinétique décrit pour les adultes lorsqu'un schéma posologique prenant en compte l'âge et le poids est suivi.
L'analyse de la relation PK/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d'ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu'à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d'ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 . La relation PK/PD de l'ivabradine en population pédiatrique chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans est similaire à celle décrite pour les adultes.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La fréquence des effets indésirables du carvédilol n'est pas dose dépendante à l'exception des sensations vertigineuses, des perturbations visuelles et de la bradycardie.
Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l'ivabradine, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l'effet pharmacologique du médicament.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des traitements par carvédilol et ivabradine pris séparément et sont classés suivant la classification MedDRA, selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10000); inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).
Classification MedDRA
Système Organe Classe
Dénomination des effets indésirables
Fréquence
Carvédilol
Ivabradine
Infections et infestations
Bronchite
Fréquent
-
Pneumonie
Fréquent
-
Infections des voies aériennes supérieures
Fréquent
-
Infections des voies urinaires
Fréquent
-
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Fréquent
-
Éosinophilie
-
Peu fréquent
Thrombopénie
Rare
-
Leucopénie
Très rare
-
Affections du système immunitaire
Réaction allergique (hypersensibilité)
Très rare
-
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypercholestérolémie
Fréquent
-
Altération du contrôle glycémique (hyperglycémie ou hypoglycémie) chez des patients diabétiques
Fréquent
-
Diabète
Fréquent
-
Hyperuricémie
-
Peu fréquent
Affections psychiatriques
Humeur dépressive, dépression
Fréquent
-
Troubles du sommeil, cauchemars
Peu fréquent
-
Confusion mentale
Peu fréquent
-
Affections du système nerveux
Céphalée
Très fréquent
Fréquent
Sensation vertigineuse
Très fréquent
Fréquent
Syncope
Peu fréquent
Peu fréquent
Présyncope
Peu fréquent
-
Paresthésies
Peu fréquent
-
Affections oculaires
Phénomènes lumineux (Phosphènes)
-
Très fréquent
Défauts visuels
Fréquent
Peu fréquent
Irritation des yeux
Fréquent
-
Vision trouble
-
Fréquent
Production lacrymale réduite
Fréquent
-
Diplopie
-
Peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Vertige
-
Peu fréquent
Affections
cardiaques
Insuffisance cardiaque
Très fréquent
-
Bradycardie
Fréquent
Fréquent
dème pulmonaire
Fréquent
-
dème (incluant dème généralisé et dèmes périphériques avec gonflement génital, gonflement des pieds hypervolémie et rétention liquidienne)
Fréquent
-
Bloc AV du premier degré (intervalle PQ prolongé à l'électrocardiogramme)
-
Fréquent
Extrasystoles ventriculaires
-
Fréquent
Fibrillation auriculaire
-
Fréquent
Angine de poitrine
Peu fréquent
-
Palpitations
-
Peu fréquent
Extrasystoles supraventriculaires
-
Peu fréquent
Bloc AV
Peu fréquent
-
Bloc AV du second degré
-
Très rare
Bloc AV du troisième degré
-
Très rare
Maladie du sinus
-
Très rare
Affections vasculaires
Hypotension
Très fréquent
Peu fréquent (possiblement lié à la bradycardie)
Hypotension orthostatique
Fréquent
-
Perturbations de la circulation périphérique (extrémités froides, maladie vasculaire périphérique, majoration d'une claudication intermittente et Syndrome de Raynaud)
Fréquent
-
Pression artérielle mal contrôlée
-
Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Réactions de type lichen plan, psoriasis ou éruption psoriasiforme (survenant plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement). Des lésions préexistantes peuvent aussi s'aggraver
Peu fréquent
-
Alopécie
Peu fréquent
-
Angioedème
-
Peu fréquent
Rash
-
Peu fréquent
Érythème
-
Rare
Prurit
-
Rare
Urticaire
-
Rare
Réactions cutanées sévères (telles que érythème polymorphe, syndrome de Steven- Johnson, nécrolyse épidermique toxique)
Très rare
-
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Extrémités douloureuses
Fréquent
-
Goutte
Fréquent
-
Spasmes musculaires
-
Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale et fonction rénale anormale chez des patients avec une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente
Fréquent
-
Troubles mictionnels
Fréquent
-
Incontinence urinaire chez la femme
Très rare
-
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie, fatigue
Très fréquent
Peu fréquent
Douleur
Fréquent
-
Malaise (possiblement en rapport avec la bradycardie)
-
Rare
Investigations
Gain pondéral
Fréquent
-
Créatinine sanguine augmentée
-
Peu fréquent
Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
-
Peu fréquent
ALT, AST et GGT (gamma-glutamyltranspeptidase) augmentées
Très rare
-
Affections des organes de reproduction et du sein
Impuissance, dysérection
Peu fréquent
-
*Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des données des études cliniques
Description de certains effets indésirables
Carvédilol
Sensations vertigineuses, syncopes, céphalées et sensations de faiblesse sont en général légers et surviennent le plus souvent en début de traitement.
Une insuffisance cardiaque est un événement fréquemment rapporté à la fois chez les patients traités par un placebo et chez les patients traités avec carvédilol (14,5 % et 15,4 % respectivement, chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus aigu du myocarde).
Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée pendant le traitement par carvédi
Contre-indications
ou à tout autre béta bloquant
Insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance cardiaque instable ou aiguë.
Angor instable.
Angor de Prinzmetal.
Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et du 3ème degrés.
Maladie du sinus (« sick sinus syndrome », dont bloc sino-auriculaire).
Bradycardie sévère ou symptomatique (<50 bpm).
Infarctus aigu du myocarde.
Choc cardiogénique.
Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker).
Affection vasculaire périphérique sévère (ex : syndrome de Raynaud).
Pathologie pulmonaire chronique obstructive avec obstruction bronchique.
Episodes antérieurs d'asthme ou de bronchospasme.
Acidose métabolique.
Phéochromocytome non traité.
Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants .
Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases du VIH (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone .
Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception efficace .
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur traitement .
Grossesse
En raison des données existantes sur les monocomposants, l'utilisation de CARVECORAL est contre-indiquée durant la grossesse .
Les données concernant l'usage du carvédilol chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études expérimentales conduites chez l'animal ont montré un effet tératogène . Le risque potentiel de l'usage du carvédilol chez l'homme est inconnu. Les béta bloquants réduisent la perfusion placentaire qui peut à son tour entraîner une mort ftale intra-utérine et des accouchements de ftus immatures et prématurés. De plus, des effets secondaires (en particulier une hypoglycémie et une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire et une hypothermie) peuvent survenir chez le ftus et le nouveau-né. Le risque de complications cardio-pulmonaires est accru chez le nouveau-né pendant la période post-natale.
Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'ivabradine ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes . Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Allaitement
CARVECORAL est contre-indiqué durant l'allaitement
Des études chez l'animal montrent que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'a pas été déterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.
Des études chez l'animal montrent que l'ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes devant être traitées par ivabradine doivent interrompre l'allaitement et choisir un autre moyen d'alimentation pour leur enfant.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité avec l'utilisation de CARVECORAL.
Des études menées chez le rat femelle adulte avec le carvédilol ont montré une diminution de la fertilité. Des études menées chez les rats avec l'ivabradine n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles et des femelles .
Surdosage
Aucune information concernant le surdosage chez l'homme n'est disponible pour CARVECORAL.
Symptômes
LIES AU CARVEDILOL :
En cas de surdosage peuvent survenir : une hypotension sévère, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique ou encore un arrêt cardiaque. Une détresse respiratoire, un bronchospasme, des vomissements, des troubles de la conscience et une épilepsie généralisée peuvent également être observés.
LIES A L'IVABRADINE:
Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée .
Conduite à tenir
En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés par des soins intensifs, si nécessaire. L'absorption de carvédilol dans le tractus gastro-intestinal peut être réduite dans les 4 heures après ingestion grâce au lavage gastrique par charbon actif et par vomissements induits.
Les patients doivent être placés en position couchée sur le dos. Une injection intraveineuse d'atropine de 0,5 à 2 mg par voie veineuse et/ou une injection intraveineuse de 1 à 10 mg de glucagon (suivie par une perfusion intraveineuse lente de 2 à 5 mg par heure si nécessaire) peut/peuvent être administrée(s) lorsqu'une bradycardie sévère apparait. Cette bradycardie doit être traitée de façon symptomatique dans un centre spécialisé. Pour renforcer la fonction ventriculaire l'administration par voie intraveineuse de glucagon ou d'agents sympathicomimétiques (par exemple dobutamine, isoprénaline, orciprénaline, adrénaline selon le poids corporel et l'effet) est recommandée. Dans l'éventualité de la survenue d'une bradycardie avec une mauvaise tolérance hémodynamique, le traitement symptomatique incluant des bêta-stimulants par voie intraveineuse tels que l'isoprénaline peut être envisagée. Une sonde d'entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en place si besoin. Une hypotension sévère peut être traitée avec l'administration de solutés intraveineux.
Si un effet inotrope positif est nécessaire, des inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que milrinone peuvent être envisagés. En cas de bradycardie résistant aux traitements médicamenteux l'initiation d'un traitement par pacemaker peut-être nécessaire. Si la vasodilatation périphérique domine dans le tableau d'intoxication, l'administration de norfénéfrine ou de noradrénaline est nécessaire avec une surveillance continue de la circulation, soit 5 à 10 µg par voie intraveineuse répétée selon la réponse de la pression artérielle soit 5 µg par minute en perfusion en fonction de la pression artérielle.
En cas de bronchospasme, des bêta-sympathicomimétiques (en aérosols ou par voie intraveineuse) doivent être administrés ou de l'aminophylline administrée par voie intraveineuse lente ou par perfusion.
En cas de survenue de manifestations comitiales, l'injection intraveineuse lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
Dans les cas de surdosage sévère avec des symptômes de choc, le traitement symptomatique doit être poursuivi pendant une période de temps suffisamment longue car une prolongation de la demi-vie d'élimination et une redistribution de carvédilol à partir des compartiments profonds sont possibles. En conséquence le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient se soit stabilisé. La durée du traitement dépend de la sévérité du surdosage.
Le Carvédilol n'est pas éliminé par dialyse car le produit actif ne peut pas être dialysé probablementen raison de son haut degré de fixation aux protéines plasmatiques.
Interactions avec d'autres médicaments
Aucune interaction entre le carvédilol et l'ivabradine n'a été observée dans l'étude d'interaction réalisée chez des volontaires sains. Une information sur les interactions avec d'autres produits connus pour interagir avec les monocomposants est fournie ci-dessous.
L'ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome.
Il a été démontré que l'ivabradine n'influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu'ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants).
En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d'interagir avec l'ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative.
Les études d'interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d'ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive .
Le carvédilol est à la fois un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Il est par conséquent possible que la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P soit augmentée si le carvédilol est administré de façon concomitante. De plus la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Les inhibiteurs et les inducteurs des iso enzymes du CYP2D6 et du CYP2C9 peuvent altérer le métabolisme systémique et pré-systémique du carvédilol de façon stéréo-sélective ce qui peut réduire ou élever la concentration du R.carvédilol et du S.carvédilol .
Quelques-unes de ces modalités d'interaction qui ont été observées chez les patients ou chez les sujets sains sont énumérées plus bas. Cependant cette liste n'est pas exhaustive.
Associations contre-indiquées
Interaction connue avec le produit
Composé
Interaction avec d'autres médicaments
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et le néfazodone
Ivabradine : associations contre-indiquées
Interaction pharmacocinétique : l'usage concomitant de l'ivabradine avec des inhibiteurs puissants de CYP3A4 est contre-indiqué. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de sept à huit fois
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Les patients recevant des médicaments inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 (tels que cimétidine, fluoxétine, vérapamil, kétoconazole, halopéridol, érythromycine) doivent être surveillés attentivement durant le traitement par le carvédilol.
Inhibiteurs modérés de CYP3A4 (diltiazem, vérapamil)
L'ivabradine : association contre-indiquée
Interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique : des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm .
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Des cas isolés de troubles de la conduction (entraînant rarement un effet hémodynamique) ont été observés avec l'administration concomitante de carvédilol et diltiazem ou de vérapamil.
Comme avec les autres béta bloquants, l'administration concomitante par voie orale de carvédilol et des inhibiteurs des canaux calciques de type vérapamil ou diltiazem, doit conduire à surveiller l'ECG et la pression artérielle car l'administration concomitante de carvédilol avec ces substances peut majorer le risque de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.
Médicaments non cardio-vasculaires allongeant l'intervalle QT (exemple : pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine par voie intraveineuse)
Ivabradine : association déconseillée
L'usage concomitant de médicaments cardio-vasculaires ou non cardio-vasculaires allongeant l'intervalle QT avec l'ivabradine doit être évité car l'allongement de l'intervalle QT peut-être majoré par la diminution du rythme cardiaque. Si l'association paraît nécessaire une surveillance cardiaque étroite est requise .
Carvédilol : association avec l'amiodarone nécessitant des précautions d'emploi
Chez les patients en insuffisance cardiaque, l'amiodarone réduit la clairance du S.carvédilol très probablement en inhibant le CYP2C9. La concentration plasmatique moyenne du R. carvédilol demeure inchangée. Il en résulte un risque potentiel de majoration de l'effet bêta bloquant dû à une augmentation de la concentration plasmatique du S.carvédilol. Des cas isolés de troubles de la conduction (rarement accompagnés d'un effet hémodynamique) ont été observés quand le carvédilol était administré avec l'amiodarone. L'administration concomitante de carvédilol et d'amiodarone par voie orale doit être surveillée attentivement car une bradycardie, un arrêt cardiaque et une fibrillation ventriculaire ont été rapportés peu de temps après l'initiation du traitement lors de l'utilisation concomitante de bêta-bloquants (tels que le carvédilol) avec l'amiodarone.
Médicament anti-arythmique administré par voie intraveineuse (autre que le vérapamil et le diltiazem)
Carvédilol : association déconseillée
Il existe un risque d'insuffisance cardiaque en cas d'administration concomitante par voie intraveineuse de médicaments anti-arythmiques de classe Ia ou Ic avec le carvédilol. L'utilisation concomitante de bêta-bloquants avec ce type de médicament doit être étroitement surveillée.
Jus de pamplemousse
Ivabradine : association déconseillée
L'exposition à l'ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Interaction connue avec le produit
Composé
Interaction avec d'autres médicaments
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (autre que le diltiazem et le vérapamil,) par exemple fluconazole
Ivabradine : association nécessitant des précautions d'emploi
L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex : fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour et si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque.
Enzymes inducteurs du cytochrome P 450
Ivabradine : association nécessitant des précautions d'emploi
Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum (millepertuis)) peuvent diminuer l'exposition à l'ivabradine, et son efficacité. L'utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie de l'ivabradine. Il a été démontré que l'association de 10 mg d'ivabradine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l'ASC de l'ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant le traitement par l'ivabradine.
Carvédilol : association avec la rifampicine nécessitant des précautions d'emploi
Dans une étude chez 12 volontaires sains recevant de la rifampicine avec du carvédilol, une réduction de la concentration plasmatique de carvédilol d'environ 70 % a été observée très probablement par induction de la P-glycoprotéine. Il en a résulté une diminution de l'absorption intestinale de carvédilol et un effet antihypertenseur.
Cimétidine
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
La cimétidine augmente l'ASC du carvédilol d'environ 30 % mais n'entraîne pas de modification du Cmax. Une vigilance particulière peut s'avérer nécessaire chez les patients recevant des inhibiteurs du système oxydasique à fonction mixte, par exemple la cimétidine, car les taux sériques de carvédilol peuvent être augmentés.
Cependant, en raison de l'effet relativement faible de la cimétidine sur les taux de carvédilol la probabilité d'une interaction cliniquement importante est minime.
Fluoxétine
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Dans une étude randomisée en cross-over chez 10 patients en insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de carvédilol avec de la fluoxétine un inhibiteur puissant du CYP 2D6 a entraîné une inhibition stéréo sélective du métabolisme de carvédilol avec l'augmentation moyenne de 77 % de l'ASC de l'énantiomère R(+). Cependant aucune différence dans la survenue d'effets indésirables, sur la pression artérielle ou sur le rythme cardiaque n'a été relevée entre les deux groupes de traitements.
Digitaliques (digoxine, digitoxine)
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Les concentrations de digoxine et de digitoxine sont augmentées lors de l'administration concomitante de digoxine et de carvédilol. La digoxine, la digitoxine et le carvédilol allongent la durée de la conduction auriculo-ventriculaire et par conséquence, une surveillance majorée des taux de digoxine est recommandée lors de l'initiation, l'adaptation ou l'arrêt d'un traitement à base de CARVECORAL.
Cyclosporine
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Deux études conduites chez des patients ayant subi une transplantation rénale et cardiaque et recevant de la cyclosporine par voie orale ont montré une augmentation des concentrations plasmatiques de cyclosporine à la suite de l'introduction d'un traitement par carvédilol. Carvédilol semble augmenter l'absorption de la cyclosporine administrée par voie orale en inhibant l'activité de la glycoprotéine P située dans l'intestin. Afin de maintenir des taux thérapeutiques, une réduction de la dose de cyclosporine est nécessaire chez environ 30 % des patients tandis que d'autres patients ne nécessitent pas d'ajustement de la dose. En moyenne la dose chez ces patients est réduite d'environ 20 %. En raison d'une très grande variabilité individuelle de la dose chez les patients il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de cyclosporine après le début du traitement par CARVECORAL afin que la dose de cyclosporine soit adaptée de façon adéquate. Aucune interaction entre le carvédilol et l'administration intraveineuse de cyclosporine n'est attendue.
Insuline ou agents hypoglycémiants oraux
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Les médicaments ayant un effet bêtabloquant peuvent favoriser les effets hypoglycémiants de l'insuline et des antidiabétiques oraux. Les symptômes d'hypoglycémie (particulièrement tachycardie et palpitation) peuvent être masqués ou atténués. En conséquence les taux de glucose sanguin doivent être surveillés étroitement chez les patients recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux
Dépléteurs des catécholamines
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Les patients prenant à la fois un bêtabloquant (tel que le carvédilol) et un médicament qui peut dépléter les catécholamines (par exemple réserpine, guanéthidine, méthyldopa, guanfacine et inhibiteurs de la monoamine oxydase (à l'exception des inhibiteurs de la monoamine oxydase B)) doivent être soigneusement suivis pour détecter une hypotension et/ou une bradycardie sévère.
Clonidine
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
L'administration concomitante de clonidine avec des bêtabloquants (tels que carvédilol) peut majorer les effets sur la pression artérielle et sur le ralentissement de la fréquence cardiaque. Quand un traitement concomitant avec des bêtabloquants et de la clonidine doit être arrêté, le bêtabloquant doit être interrompu le premier. La clonidine peut être arrêtée plusieurs jours plus tard en diminuant progressivement la dose.
Dihydropyridine
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
L'administration concomitante de dyhydropyridines et de carvédilol doit être soigneusement surveillée car des épisodes d'insuffisance cardiaque et d'hypotension sévère ont été rapportés dans cette situation.
Produits anesthésiques
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Une surveillance attentive des signes vitaux est recommandée du fait des effets synergiques inotrope négatif et hypotenseur de carvédilol avec les produits anesthésiques.
Broncho dilatateurs beta-agonistes
Carvédilol association nécessitant des précautions d'emploi
Les beta-bloquants non cardio-sélectifs antagonisent les effets bronchodilatateurs des agonistes des beta-récepteurs. Ces patients doivent être étroitement surveillés.
Diurétiques hypokaliémants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse)
Ivabradine : association nécessitant des précautions d'emploi
L'hypokaliémie peut accroître le risque d'arythmie. L'ivabradine pouvant entraîner une bradycardie, l'association d'une hypokaliémie et d'une bradycardie est un facteur favorisant la survenue d'arythmies sévères, particulièrement chez les patients avec un syndrome du QT long qu'il soit congénital ou induit.
Associations à prendre en compte (en raison du carvédilol)
Interaction connue avec le produit
Interaction avec d'autres médicaments
Médicaments antihypertenseurs
Comme avec d'autres agents beta-bloquants, le carvédilol peut potentialiser les effets d'autres médicaments administrés concomitamment et ayant un effet antihypertenseur (par exemple les antagonistes des récepteurs alpha1) ou responsables d'hypotension au titre de leurs effets secondaires.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
L'administration concomitante d'AINS et de beta-bloquants peut entrainer une élévation de la pression artérielle et une moindre capacité à contrôler la pression artérielle. L'effet antihypertenseur du carvédilol est diminué du fait de la rétention hydro-sodée.
Estrogènes et corticostéroïdes
L'activité anti hypertensive du carvédilol peut être réduite du fait de la rétention hydro sodée chez les patients dont la pression artérielle est stabilisée et qui reçoivent un traitement additionnel par estrogènes ou corticostéroïdes.
Nitrates
Les nitrates majorent l'effet hypotenseur.
Sympathico-mimétiques avec un effet alpha et béta-mimétique
Les sympathico-mimétiques avec un effet alpha et béta-mimétique majorent le risque d'hypotension et de bradycardie excessive.
Ergotamine
Augmentation de la vaso-constriction.
Médicaments bloquant la jonction neuro-musculaire
Majoration du blocage neuro-musculaire.
Beta-bloquants administrés en collyres
L'usage concomitant de carvédilol et de collyres à base de béta bloquants peut être responsable d'effets secondaires, avec les béta bloquants présentant un risque particulier de bradycardie excessive.
Barbituriques
L'administration concomitante de carvédilol et de barbituriques peut entraîner une diminution de l'efficacité du carvédilol du fait d'une induction enzymatique.
Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'aspirine.
Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l'ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d'emploi : inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, béta-bloquants, diurétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d'action courte et prolongée, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Carvecoral comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
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