Cetafen - Résumé des caractéristiques du médicament

Le paracétamol et l'ibuprofène sont facilement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal, le pic de concentration plasmatique est atteint entre 10 et 60 minutes après une administration par voie orale.

Le taux et l'absorption du paracétamol et de l'ibuprofène dans cette association fixe sont légèrement retardés en cas d'administration après un repas.

Comme tout produit contenant du paracétamol, il est distribué dans la plupart des tissus de l'organisme.

L'ibuprofène se lie fortement (90 à 99%) aux protéines plasmatiques.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé dans le foie et excrété dans l'urine, principalement sous forme glycuroconjuguée et sulfoconjuguée inactive. Moins de 5% sont excrétés sous forme inchangée. Les métabolites du paracétamol incluent un intermédiaire mineur hydroxylé, qui a une activité hépatotoxique. Cet intermédiaire actif est détoxifié par conjugaison avec le glutathion ; cependant il peut s'accumuler après un surdosage de paracétamol et, en l'absence de traitement, il peut causer des lésions hépatiques sévères voire irréversibles.

Le paracétamol est métabolisé différemment par les nourrissons prématurés, les nouveau-nés et les jeunes enfants par rapport aux adultes ; la sulfoconjugaison étant prédominante.

L'ibuprofène est largement métabolisé en composés inactifs dans le foie, principalement par glucuronidation.

Les voies métaboliques du paracétamol et de l'ibuprofène sont distinctes et il ne devrait y avoir aucune interaction médicamenteuse pour laquelle le métabolisme de l'un affecte le métabolisme de l'autre.

Une étude expérimentale utilisant des enzymes hépatiques humaines n'a pas montré d'éventuelle interaction médicamenteuse sur les voies métaboliques.

Dans une autre étude, l'effet de l'ibuprofène sur le métabolisme oxydatif du paracétamol a été évalué chez des volontaires sains à jeun. Les résultats de l'étude ont indiqué que l'ibuprofène ne modifiait pas la quantité de paracétamol subissant un métabolisme oxydatif, étant donné que les quantités de paracétamol et de ses métabolites (glutathion, mercapturate, cystéine, glucuronide et sulfate) étaient similaires lorsque le paracétamol était administré seul, ou conjointement à l'ibuprofène (sous forme d'association fixe Maxigesic^®). Cette étude élimine tous risques hépatiques supplémentaires provenant du métabolite hépatotoxique du paracétamol, le N-acétyl benzoquinone imine, s'il est administré avec de l'ibuprofène.

La demi-vie d'élimination du paracétamol varie de 1 à 3 heures environ.

Les métabolites inactifs et une faible quantité d'ibuprofène sous forme inchangée sont excrétés rapidement et complètement par les reins ; 95% de la dose administrée étant éliminés dans l'urine dans les quatre heures suivant l'ingestion. La demi-vie d'élimination de l'ibuprofène est d'environ 2 heures.

Une étude spécifique visant à étudier les éventuels effets du paracétamol sur la clairance plasmatique de l'ibuprofène et vice versa n'a pas identifié d'interactions médicamenteuses.

Les essais cliniques menés avec CETAFEN (dénommé Maxigesic) n'ont indiqué aucun autre effet indésirable que ceux mentionnés pour le paracétamol seul ou l'ibuprofène seul.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence, en utilisant la convention suivante :

1. Très fréquent (≥ 1/10) ;

2. Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

3. Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

4. Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

5. Très rare (< 1/10 000) ;

6. Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des études cliniques suggèrent que l'utilisation d'ibuprofène, en particulier à dose élevée (2 400 mg/jour) peut être associée à une faible augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Les effets indésirables peuvent être minimisés par l'utilisation de la dose efficace la plus faible possible pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes.

Des études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, en particulier à une dose élevée (2 400 mg/jour), peut être associée à une faible augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Dans l'ensemble, les études épidémiologiques ne suggèrent pas que de faibles doses d'ibuprofène (par exemple ≤ 1 200 mg/jour) soient associées à un risque accru d'événements thrombotiques artériels.

Les patients avec une hypertension artérielle non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive (classes II-III de la NYHA), une cardiopathie ischémique démontrée, une artériopathie périphérique et/ou une maladie vasculaire cérébrale ne doivent être traités par ibuprofène qu'après un examen approfondi et les doses élevées (2 400 mg/jour) doivent être évitées.

Une attention particulière doit être portée avant toute instauration d'un traitement à long terme chez des patients ayant des facteurs de risque d'événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète non insulino-dépendant, tabagisme), en particulier si des doses élevées d'ibuprofène (2 400 mg/jour) sont nécessaires.

Afin d'éviter le risque de surdosage :

L'utilisation de paracétamol à des doses supérieures à celles recommandées peut provoquer une hépatotoxicité, voire une insuffisance hépatique et le décès. De plus, une surveillance régulière de la fonction hépatique est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques, les patients ayant des antécédents de maladie hépatique et les patients qui sont sous traitement à long terme par ibuprofène ou paracétamol, puisqu'un effet mineur et transitoire de l'ibuprofène sur les enzymes hépatiques a été rapporté. La diminution de la dose est recommandée chez les patients qui montrent des signes d'aggravation de la fonction hépatique. Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance hépatique sévère .

Des réactions hépatiques sévères, notamment des cas d'ictère et d'hépatite fatale, bien que rares, ont été rapportées avec l'ibuprofène ainsi qu'avec d'autres AINS. Si les anomalies des tests hépatiques persistent ou s'aggravent, ou si des signes et des symptômes cliniques correspondant à une maladie hépatique apparaissent, ou si des manifestations systémiques surviennent (par exemple éosinophilie, éruption cutanée, …), la prise d'ibuprofène doit être arrêtée. Une hépatotoxicité voire une insuffisance hépatique ont été rapportées avec les deux substances actives, et en particulier avec le paracétamol.

Les patients qui consomment régulièrement de l'alcool en excès par rapport aux quantités recommandées ne doivent pas prendre ce médicament.

Le paracétamol peut être utilisé chez les patients atteints de maladie rénale chronique sans ajustement de la dose. Il existe un risque minime de toxicité du paracétamol chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Cependant, en raison de la présence d'ibuprofène, des précautions doivent être prises lors de l'initiation du traitement chez les patients déshydratés. Les deux principaux métabolites de l'ibuprofène sont excrétés principalement dans l'urine. L'altération de la fonction rénale peut entraîner une accumulation de ces métabolites dont la signification clinique est inconnue. Il a été rapporté que les AINS entraînaient une néphrotoxicité sous des formes variées : néphrite interstitielle, syndrome néphritique et insuffisance rénale. L'insuffisance rénale provoquée par la prise d'ibuprofène est généralement réversible. Chez les patients insuffisants rénaux, cardiaques ou hépatiques, chez les patients traités par des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et chez les personnes âgées, une prudence est requise étant donné que l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. La dose doit rester la plus faible possible et la fonction rénale doit être surveillée chez ces patients. Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale sévère .

L'utilisation concomitante d'un médicament inhibant l'enzyme de conversion (inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine), d'un médicament anti-inflammatoire (AINS ou inhibiteur de la COX-2) et d'un diurétique thiazidique augmente le risque d'insuffisance rénale. Ceci inclut l'utilisation de produits contenant une association fixe de plus d'une classe de médicaments. L'utilisation concomitante de ces médicaments doit être accompagnée d'une surveillance accrue de la créatinine sérique, en particulier à l'instauration du traitement. L'utilisation concomitante de médicaments appartenant à ces trois classes nécessite des précautions, en particulier chez les patients âgés ou les patients ayant une insuffisance rénale pré-existante.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés qui ont besoin d'un traitement par paracétamol. Les patients ayant besoin d'un traitement d'une durée supérieure à 10 jours doivent consulter leur médecin pour la surveillance de leur pathologie ; néanmoins, aucune réduction de la posologie recommandée n'est nécessaire. Toutefois, des précautions sont requises car l'ibuprofène ne doit pas être pris par des sujets âgés de plus de 65 ans sans tenir compte des comorbidités et des médicaments concomitants, en raison du risque accru d'effets indésirables, en particulier d'insuffisance cardiaque, d'ulcération gastro-intestinale et d'insuffisance rénale.

Des dyscrasies sanguines ont été rapportées dans de rares cas. Les patients sous traitement de long terme avec de l'ibuprofène doivent être surveillés régulièrement sur le plan hématologique.

Comme les autres AINS, l'ibuprofène peut inhiber l'agrégation plaquettaire. Il a été montré que l'ibuprofène prolongeait le temps de saignement (en restant toutefois dans les valeurs normales) chez des sujets normaux. Cet effet d'allongement du saignement pouvant être exagéré chez les patients ayant des anomalies hémostatiques sous-jacentes, les produits contenant de l'ibuprofène doivent être utilisés avec précaution chez les personnes ayant des troubles de la coagulation et chez les personnes sous traitement anticoagulant.

Hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales : des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales, pouvant être fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, avec ou sans symptômes d'alerte ou antécédents d'événements gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec les doses d'AINS utilisées, chez les patients ayant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation et chez les personnes âgées. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou les antiagrégants plaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique .

En raison de la présence d'ibuprofène, ce médicament doit être administré avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn), ainsi que chez les patients atteints de porphyrie et de varicelle.

Ce médicament doit être arrêté en cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération gastro-intestinale.

L'utilisation concomitante de CETAFEN avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée.

Personnes âgées : les personnes âgées présentent un risque plus élevé d'effets indésirables avec les AINS, en particulier des hémorragies et des perforations gastro-intestinales pouvant être fatales .

Les AINS peuvent entraîner l'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante. Chez les patients prenant des médicaments antihypertenseurs avec des AINS, l'effet antihypertenseur peut être altéré. Il convient de prendre des précautions lors de la prescription d'AINS à des patients atteints d'hypertension. La pression artérielle doit être étroitement surveillée au début du traitement par AINS puis à intervalles réguliers par la suite.

Une rétention hydrosodée et un œdème ont été observés chez certains patients prenant des AINS ; par conséquent, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de rétention hydrosodée ou d'insuffisance cardiaque.

Dans de très rares cas, les AINS peuvent provoquer des effets indésirables cutanés graves tels qu'une dermatite exfoliative, une nécrolyse épidermique toxique (NET) et un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), qui peuvent être fatals et survenir sans signes avant-coureurs. L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. Les patients doivent être avertis des signes et des symptômes des réactions cutanées graves et doivent consulter leur médecin dès la première apparition d'un rash cutané ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Les produits contenant de l'ibuprofène ne doivent pas être administrés aux patients atteints d'asthme sensible à l'acide acétylsalicylique et doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'asthme.

Des effets indésirables ophtalmologiques ont été observés avec les AINS ; en conséquence, les patients qui développent des troubles visuels pendant le traitement avec des produits contenant de l'ibuprofène doivent effectuer un examen ophtalmologique.

Pour les produits contenant de l'ibuprofène, de rares cas de méningite aseptique ont été rapportés, généralement, mais pas toujours, chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique (LES) ou d'autres maladies du tissu conjonctif.

En utilisant les systèmes analytiques actuels, le paracétamol ne provoque pas d'interférences avec les analyses de laboratoire. Toutefois, pour certaines méthodes, la possibilité d'interférences de laboratoire existe, comme indiqué ci-dessous :

Le paracétamol à doses thérapeutiques peut interférer avec la détection de l'acide 5-hydroxy-indol-acétique (5HIAA) et causer des résultats faux-positifs. Ces anomalies peuvent être éliminées en évitant l'ingestion de paracétamol plusieurs heures avant et pendant le prélèvement de l'échantillon d'urine.

Les AINS peuvent masquer les symptômes d'infection et de fièvre.

Avec l'utilisation prolongée d'antalgiques, des céphalées peuvent survenir et ne doivent pas être traitées en augmentant la dose du médicament.

Afin d'éviter l'exacerbation de la maladie ou une insuffisance surrénalienne chez les patients traités par corticoïdes au long cours, les doses doivent être diminuées progressivement, au lieu d'arrêter brusquement le traitement, lorsque des produits contenant de l'ibuprofène sont ajoutés au programme de traitement.

Il a été prouvé que les médicaments qui inhibent la synthèse de la cyclo-oxygénase/des prostaglandines peuvent altérer la fertilité de la femme en agissant sur l'ovulation. Cet effet est réversible à l'arrêt du médicament.

Un comprimé pelliculé contient 3,81 mg de lactose, soit 22,86 mg de lactose par dose quotidienne maximale recommandée. L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).