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Clarithromycine - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Clarithromycine appartient au groupe appelés Macrolides semi-synthétiques. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J01FA09.

Principe actif: CLARITHROMYCINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ABBOTT FRANCE (FRANCE) - Clarithromycine ABBOTT 500 mg- comprimé pelliculé - 500 mg - - 2007-11-28

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Clarithromycine ACCORD 250 mg- comprimé pelliculé - 250 mg - - 2018-03-14

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Clarithromycine ACCORD 500 mg- comprimé pelliculé - 500 mg - - 2018-03-14

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament Clarithromycine

  • comprimé pelliculé - 250 mg
  • comprimé pelliculé - 500 mg
  • comprimé pelliculé à libération modifiée - 500 mg
  • granulés pour suspension buvable - 25 mg
  • granulés pour suspension buvable - 50 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Clarithromycine enregistré en France

Clarithromycine ABBOTT 500 mg comprimé pelliculé

ABBOTT FRANCE (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Composition et Présentations

CLARITHROMYCINE500 mg

Posologie et mode d'emploi Clarithromycine ABBOTT 500 mg comprimé pelliculé

Chez l'adulte ayant des fonctions rénale et hépatique normales
Sinusites aiguës, exacerbations des bronchites chroniques, pneumopathies communautaires

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Présentations et l’emballage extérieur

Clarithromycine ACCORD 250 mg comprimé pelliculé

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Composition et Présentations

CLARITHROMYCINE250 mg

Posologie et mode d'emploi Clarithromycine ACCORD 250 mg comprimé pelliculé

Posologie
La posologie de CLARITHROMYCINE ACCORD 250 mg, comprimé pelliculé dépend du type d'infection et de sa gravité. Elle doit être déterminée au cas par cas par un médecin.

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Présentations et l’emballage extérieur

Clarithromycine ACCORD 500 mg comprimé pelliculé

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Composition et Présentations

CLARITHROMYCINE500 mg

Posologie et mode d'emploi Clarithromycine ACCORD 500 mg comprimé pelliculé

Posologie
La posologie de CLARITHROMYCINE ACCORD 500 mg, comprimé pelliculé dépend du type d'infection et de sa gravité. Elle doit être déterminée au cas par cas par un médecin.

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Présentations et l’emballage extérieur

Clarithromycine ARROW 25 mg/ml granulés pour suspension buvable

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Composition et Présentations

CLARITHROMYCINE25 mg

Posologie et mode d'emploi Clarithromycine ARROW 25 mg/ml granulés pour suspension buvable

Posologie
La posologie recommandée est de 15 mg/kg par jour, à répartir en 2 prises, jusqu'à un maximum de 500 mg 2 fois par jour, pour les infections non mycobactériennes.

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Présentations et l’emballage extérieur

Clarithromycine ALMUS 250 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine ALMUS 500 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine ARROW 250 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 250,00 mg

Clarithromycine ARROW 50 mg/ml granulés pour suspension buvable

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Clarithromycine ARROW 500 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 500,00 mg

Clarithromycine ARROW 500 mg comprimé pelliculé à libération modifiée

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine AUVEX 500 mg comprimé pelliculé

LABORATOIRES AUVEX (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine BIOGARAN 250 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine BIOGARAN 500 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine BIOGARAN 500 mg comprimé pelliculé à libération modifiée

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine BIOSTABILEX 250 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine BIOSTABILEX 500 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine BIPHAR 25 mg/ml granulés pour suspension buvable

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 25,00 mg

Clarithromycine BIPHAR 250 mg comprimé pelliculé

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine BIPHAR 50 mg/ml granulés pour suspension buvable

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 50,00 mg

Clarithromycine BIPHAR 500 mg comprimé pelliculé

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine EG 250 mg comprimé pelliculé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine EG 500 mg comprimé pelliculé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine EG 500 mg comprimé pelliculé à libération modifiée

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine EVOLUGEN 250 mg comprimé pelliculé

EVOLUPHARM (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine EVOLUGEN 500 mg comprimé pelliculé

EVOLUPHARM (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine EVOLUGEN 500 mg comprimé pelliculé à libération modifiée

EVOLUPHARM (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine GNR 25 mg/ml granulés pour suspension buvable

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Clarithromycine GNR 250 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine GNR 50 mg/ml granulés pour suspension buvable

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Clarithromycine GNR 500 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine HEC 500 mg comprimé pelliculé

HEC PHARMA GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine HEC PHARM 500 mg comprimé pelliculé

HEC PHARM GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine HEXAL 250 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine HEXAL 500 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine MYLAN 25 mg/ml granulés pour suspension buvable

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Clarithromycine MYLAN 250 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 250,00 mg

Clarithromycine MYLAN 50 mg/ml granulés pour suspension buvable

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Clarithromycine MYLAN 500 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 500,00 mg

Clarithromycine MYLAN PHARMA 250 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine MYLAN PHARMA 500 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine MYLAN PHARMA 500 mg comprimé pelliculé à libération modifiée

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine PFIZER 500 mg comprimé pelliculé

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine QUALIMED 250 mg comprimé pelliculé

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine QUALIMED 500 mg comprimé pelliculé

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine QUALIMED 500 mg comprimé pelliculé à libération modifiée

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine RANBAXY 250 mg comprimé pelliculé

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine RANBAXY 500 mg comprimé pelliculé

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine RATIOPHARM 250 mg comprimé pelliculé

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 250,00 mg

Clarithromycine RATIOPHARM 500 mg comprimé pelliculé

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 500,00 mg

Clarithromycine RPG 500 mg comprimé pelliculé

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine SANDOZ 25 mg/ml granulés pour suspension buvable

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Clarithromycine SANDOZ 250 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 250,00 mg

Clarithromycine SANDOZ 50 mg/ml granulés pour suspension buvable

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Clarithromycine SANDOZ 500 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 500,00 mg

Clarithromycine TEVA 250 mg comprimé pelliculé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 250,00 mg

Clarithromycine TEVA 500 mg comprimé pelliculé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 500,00 mg

Clarithromycine TEVA 500 mg comprimé pelliculé à libération modifiée

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine TEVA SANTE 250 mg comprimé pelliculé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine TEVA SANTE 500 mg comprimé pelliculé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine VENIPHARM 500 mg comprimé pelliculé à libération modifiée

VENIPHARM (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Clarithromycine ZYDUS 250 mg comprimé pelliculé

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Clarithromycine ZYDUS 500 mg comprimé pelliculé

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Clarithromycine

Indications

La clarithromycine est indiquée chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans pour le traitement des infections bactériennes sensibles à la clarithromycine ci-dessous, chez les patients ayant une hypersensibilité reconnue aux bêta-lactamines ou lorsqu'un traitement par bêta-lactamines est inapproprié pour d'autres raisons :
Pharyngites à streptocoques.
Sinusites bactériennes aiguës (après diagnostic approprié).
Exacerbations des bronchites chroniques (après diagnostic approprié).
Pneumonies bactériennes communautaires de gravité légère à modérée.
Infections légères à modérément sévères de la peau et des tissus mous (impétigo, érysipèle, érythrasma).
En association à un autre traitement antibactérien, et à un anti-sécrétoire en vue de l'éradication de Helicobacter pylori chez les adultes présentant une maladie ulcéreuse gastro-duodénale . Cette indication est restreinte à l'adulte seulement.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Pharmacodynamique - Clarithromycine

La clarithromycine est un dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A. Elle exerce son activité en se liant aux sous-unités ribosomales 50 S des bactéries sensibles et inhibe la synthèse des protéines. Le médicament est extrêmement actif contre un large spectre d'organismes aérobies et anaérobies grampositifs et gram-négatifs. Généralement, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine sont deux fois plus faibles que celles de l'érythromycine.
Le métabolite 14-hydroxy-clarithromycine possède également une activité antimicrobienne. Les CMI de ce métabolite sont égales ou deux fois supérieures à celles de la clarithromycine, excepté pour H. Influenza, où la 14-hydroxy-clarithromycine est deux fois plus active que la molécule-mère.
Relations PK/PD
La clarithromycine diffuse largement dans la plupart des tissus et des liquides organiques. En raison d'une importante pénétration tissulaire, les concentrations intracellulaires se trouvent être plus importantes que les concentrations plasmatiques.
Les paramètres pharmacodynamiques les plus importants pour prédire l'activité d'un macrolide n'ont pas été définitivement établis. Le temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure à la CMI (T/CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l'efficacité de la clarithromycine. Cependant, les concentrations de clarithromycine trouvées dans les tissus respiratoires et le fluide respiratoire sont plus élevées que dans le sang. L'usage des paramètres basés sur ces concentrations sériques peut alors échouer dans la prédiction exacte de la réponse au traitement des infections de l'appareil respiratoire.
Mécanismes de résistance
Les mécanismes de résistance aux antibiotiques de la famille des macrolides comprennent un mécanisme d'altération du site cible, ou d'une modification et/ou d'un efflux actif de l'antibiotique.
Le mécanisme de résistance peut être induit par l'intermédiaire de chromosomes ou plasmides, ou être constitutif. Les bactéries résistantes aux macrolides synthétisent des enzymes, permettant la méthylation du résidu adénine de l'ARN ribosomal et par conséquent l'inhibition de la liaison de l'antibiotique au ribosome. Les organismes résistants aux macrolides présentent en général une résistance croisée aux lincosamides et aux streptogramines de type B par méthylation du site de fixation au ribosome. La clarithromycine est classé parmi ces puissants inducteurs de cette enzyme. De plus, les macrolides se caractérisent par une action bactériostatique en inhibant la peptidyltransférase des ribosomes.
Une résistance croisée totale est connue avec la clarithromycine, l'érythromycine et l'azithromycine. Les staphylocoques résistants à la méthicilline et les pneumocoques résistants à la pénicilline sont aussi résistants aux macrolides tels que la clarithromycine.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques pour la clarithromycine, qui séparent les souches sensibles des souches résistantes ont été établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1) :
Sensibilité à la clarithromycine liée à l'espèce B,C
Pathogènes
Sensibilité (mg/L)
Résistance > (mg/L)
Enterobacteriaceae
-
-
Pseudomonas spp.
-
-
Acinebacter spp.
-
-
Staphylococcus spp.
1
2
Enterococcus spp.
-
-
Groupe Streptococcus A, B, C, G
0,25
0,5
Streptococcus. pneumoniae D
0,25
0,5
Autres streptococci
DI
DI
Haemophilus influenzae
1
32
Moraxella catarrhalis
0,25
0,5
Neisseria gonorrhoeae
-
-
Neisseria meningitidis
-
-
Gram positif anaérobies
-
-
Gram négatif anaérobies
-
-
Sensibilité non liée à l'espèce A (S ≤/R>)
DI
DI
A. Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont été déterminées principalement sur les données de PK/PD. Elles sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques. Ces valeurs sont à utiliser seulement pour les espèces non-mentionnées dans ce tableau ou dans les notes en bas de page.
Des données pharmacodynamiques n'étant pas suffisantes pour calculer les concentrations critiques des macrolides tels que les lincosamines et les streptogramines, une inscription DI (données insuffisantes) a été ajoutée.
B. Détermination de la sensibilité aux macrolides suivants (azithromycine, clarithromycine et roxithromycine) des bactéries citées dans le tableau à partir de la sensibilité à l'érythromycine.
C. La clarithromycine est indiquée pour l'éradication de H. pylori (CMI ≤ 0,25 mg/L pour les souches sauvages isolées).
D. La corrélation entre le CMI des macrolides pour le H. influenzae et les données cliniques est faible. C'est ainsi que H. influenzae (souche sauvage) a été classé comme intermédiaire concernant les seuils de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés.
DI : Données insuffisante pour établir que l'espèce en question est une bonne cible pour un traitement avec ce médicament.
La clarithromycine est indiquée pour l'éradication de H. pylori lorsque les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ≤ 0,25 µg/ml ont été établies comme seuils de sensibilité par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
Sensibilité :
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour espèces considérées; il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram Positif
Corynebacterium diphtheriae
Streptococcus groupe F
Aérobies à Gram Négatif
Bordetella pertussis.
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaérobies
Clostridium spp. autre que C. difficile
Autres
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycobacterium spp.
Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème
Aérobies à Gram Positif
Streptococcus groupe A*, B, C, G
Streptococcus viridans
Enterococcus spp+
Staphylococcus aureus, sensibles et résistants à la méthicilline+
Streptococcus pneumoniae*+
Staphylococcus epidermidis+
Aérobies à Gram Négatif
Haemophilus influenzae$
Helicobacter pylori
Anaérobies
Bacteroides spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.
Espèces naturellement résistants
Aérobies à Gram Négatif
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
Enterobacteriacea
Anaérobies
Fusobacterium spp.
Autres Micro-organismes
Mycobacterium tuberculosis
# La prévalence de résistance est ≥10% dans au moins l'un des Etats Membres de l'Europe.
* Espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essais cliniques (si sensible).
+ Indique les espèces où une haute prévalence de résistance (plus de 50%) a été observée dans un ou plusieurs secteur/pays/région d'Europe.
$ Le seuil de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés place la souche sauvage H. influenzae comme une espèce à sensibilité intermédiaire.
Autres informations
La sensibilité et la résistance des Streptococcus pneumoniae et des Streptococcus spp. à la clarithromycine peuvent être prévues en évaluant leur sensibilité à l'érythromycine. La plupart des essais cliniques, contrôlés et randomisés, montrent que la combinaison de la clarithromycine 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec un autre antibiotique tel que l'amoxicilline ou le métronidazole et par exemple l'oméprazole (pour des doses thérapeutiques connues) permet un taux d'éradication de H. pylori de 80% chez les patients présentant des ulcères gastro-duodénaux. Comme attendu, un taux d'éradication plus faible est observé chez les patients présentant un taux minimal d'isolats d'H. pylori résistants au métronidazole.
Il est donc prudent de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance et les recommandations thérapeutiques locales afin de faire le choix d'un traitement combiné et approprié pour une thérapie d'éradication du H. pylori. De plus, il est possible de développer une résistance secondaire envers des agents antimicrobiens chez les patients souffrant d'une infection persistante (c'est-à-dire chez des patients avec des souches primaires sensibles). Il faut en tenir en compte afin d'établir un nouveau schéma de traitement.

Mécanisme d'action Clarithromycine

La clarithromycine, un dérivé semi-synthétique de l'érythromycine, exerce son activité bactéricide en se liant aux sous-unités 50S ribosomiales des bactéries sensibles qui aboutit à une inhibition de la synthèse protéique. La clarithromycine présente une efficacité importante contre un grand nombre d'organismes aérobies et anaérobies à gram positif et négatif. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine sont généralement deux fois moins que celles de l'érythromycine.
Le métabolite 14-hydroxylé de la clarithromycine se caractérise également par une activité antimicrobienne. Les CMI de ce métabolite sont égales ou augmentées d'un facteur 2 par rapport aux CMI de la molécule mère. Cependant, l'activité du métabolite 14-hydroxylé est deux fois plus importante que celle de la molécule mère vis-à-vis d'H. influenzae.
Relation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
La clarithromycine diffuse largement dans la plupart des tissus et des liquides organiques. En raison d'une importante pénétration tissulaire, les concentrations intracellulaires se trouvent être plus importantes que les concentrations plasmatiques.
Les paramètres pharmacodynamiques les plus importants pour prédire l'activité d'un macrolide n'ont pas été définitivement établis. Le temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure à la CMI (T/CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l'efficacité de la clarithromycine. Cependant, les concentrations de clarithromycine trouvées dans les tissus respiratoires et le fluide respiratoire sont plus élevées que dans le sang. L'usage des paramètres basés sur ces concentrations sériques peut alors échouer dans la prédiction exacte de la réponse au traitement des infections de l'appareil respiratoire.
Mécanisme de résistance
Les mécanismes de résistance aux antibiotiques de la famille des macrolides comprennent un mécanisme d'altération du site cible, ou d'une modification et/ou d'un efflux actif de l'antibiotique.
Le mécanisme de résistance peut être induit par l'intermédiaire de chromosomes ou plasmides, ou être constitutif.
Les bactéries résistantes aux macrolides synthétisent des enzymes, permettant la méthylation du résidu adénine de l'ARN ribosomal et par conséquent l'inhibition de la liaison de l'antibiotique au ribosome. Les organismes résistants aux macrolides présentent en général une résistance croisée aux lincosamides et aux streptogramines de type B par méthylation du site de fixation au ribosome. La clarithromycine est classé parmi ces puissants inducteurs de cette enzyme. De plus, les macrolides se caractérisent par une action bactériostatique en inhibant la peptidyltransférase des ribosomes.
Une résistance croisée totale est connue avec la clarithromycine, l'érythromycine et l'azithromycine.
Les staphylocoques résistants à la méthicilline et les pneumocoques résistants à la pénicilline sont aussi résistants aux macrolides tels que la clarithromycine.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques pour la clarithromycine, qui séparent les souches sensibles des souches résistantes ont été établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1) :
Sensibilité liée à l'espèce (S ≤/R>)
Sensibilité non liée à l'espèce A (S ≤/R>)
Enterobacteriaceae
Pseudomonas
Acinebacter
Staphylococcus
Enterococcus
Streptococcus A, B, C, G
S. pneumoniae
Other streptococci
H. influenzae
M. catarrhalis
N. gonorrhoeae
N. meningitidis
Gram négatif anaérobies
Gram positif anaérobies
ClarithromycineB,C
RD
--
--
--
1/2
--
0.25/
0.5
0.25/
0.5
DI
1/32D
0.25/
0.5
--
--
--
--
DI
A. Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont été déterminées principalement sur les données de PK/PD. Elles sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques. Ces valeurs sont à utiliser seulement pour les espèces non-mentionnées dans ce tableau ou dans les notes en bas de page. Des données pharmacodynamiques n'étant pas suffisantes pour calculer les concentrations critiques des macrolides tels que les lincosamines et les streptogramines, une inscription DI (données insuffisantes) a été ajoutée.
B. Détermination de la sensibilité aux macrolides suivants (azithromycine, clarithromycine et roxithromycine) des bactéries citées dans le tableau à partir de la sensibilité à l'érythromycine.
C. La clarithromycine est indiquée pour l'éradication de H. pylori (CMI ≤ 0.25 mg/L pour les souches sauvages isolées).
D. La corrélation entre le CMI des macrolides pour le H. influenzae et les données cliniques est faible. C'est ainsi que H. influenzae (souche sauvage) a été classé comme intermédiaire concernant les seuils de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés.
RD : différence de risque
La clarithromycine est indiquée pour l'éradication de H. pylori lorsque les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ≤ 0.25 µg/ml ont été établies comme seuils de sensibilité par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
Sensibilité :
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour espèces considérées; il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram Positif
Streptococcus groupe F
Corynebacterium diphtheriae
Aérobies à Gram Négatif
Bordetella pertussis
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Legionella spp.
Anaérobies
Clostridium spp. autre que C. difficile
Autres
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Clamydophila pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycobacterium spp.
Espèces inconstamment sensibles
(résistance acquise > 10%)
Aérobies à Gram Positif
Streptococcus groupe A*, C, G
Streptococcus groupe B
Streptococcus viridans
Enterococcus spp+
Staphylococcus aureus, sensibles et résistants à la méthicilline+
Streptococcus pneumoniae*+
Staphylococcus epidermidis+
Aérobies à Gram Négatif
Haemophilus influenzae$
Helicobacter pylori
Anaérobies
Bacteroides spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.
Espéces naturellement résistants
Aérobies à Gram Négatif
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
Enterobacteriacea
Anaérobies
Fusobacterium spp.
Autres Micro-organismes
Mycobacterium tuberculosis
# La prévalence de résistance est ≥10% dans au moins l'un des Etats Membres de l'Europe.
* Espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essais cliniques (si sensible).
+ Indique les espèces où une haute prévalence de résistance (plus de 50%) a été observée dans un ou plusieurs secteur/pays/région d'Europe.
$ Le seuil de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés place la souche sauvage H. influenzae comme une espèce à sensibilité intermédiaire.
Autres informations
La sensibilité et la résistance des Streptococcus pneumoniae et des Streptococcus spp. à la clarithromycine peut être prévu en évaluant leur sensibilité à l'érythromycine.
La plupart des essais cliniques, contrôlés et randomisés, montrent que la combinaison de la clarithromycine 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec un autre antibiotique tel que l'amoxicilline ou le métronidazole et par exemple l'oméprazole (pour des doses thérapeutiques connues) permet un taux d'éradication de H. pylori de 80% chez les patients présentant des ulcères gastro-duodénaux.
Comme attendu, un taux d'éradication plus faible est observé chez les patients présentant un taux minimal d'isolats d'H. pylori résistants au métronidazole. Il est donc prudent de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance et les recommandations thérapeutiques locales afin de faire le choix d'un traitement combiné et approprié pour une thérapie d'éradication du H. pylori.
De plus, il est possible de développer une résistance secondaire envers des agents antimicrobiens chez les patients souffrant d'une infection persistante (c'est-à-dire chez des patients avec des souches primaires sensibles). Il faut en tenir en compte afin d'établir un nouveau schéma de traitement.

Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Clarithromycine

La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C14).
Spectre d'activité antibactérienne
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
Recommandations EUCAST (2011-01-05 (v 1.3))
Staphylococcus : S ≤ 1 mg/L et R > 2 mg/L
Streptococcus A,B,C,G : S ≤ 0,25 mg/L et R > 0,5 mg/L
Streptococcus pneumoniae : S ≤ 0,25 mg/L et R > 0,5 mg/L
Haemophilus influenzae : S ≤ 1 mg/L et R > 32 mg/L
Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,25 mg/L et R > 0,5 mg/L
La clarithromycine est utilisée pour éradiquer Helicobacter pylori ; la CMI est ≤ 0,25 microg/ml, elle a été établie par le CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories
Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
50-70%
Corynebacterium diphtheriae
70-80%
Entérocoques
30-40%
Lactobacillus
35-70%
Rhodococcus equi
16-31%
Staphylococcus méti-S
10-20%
Staphylococcus méti-R *
Streptococcus B
30-60%
Streptococcus non groupable
30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Helicobacter pylori
Legionella
Moraxella
Neisseria
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycobactéries
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
Catégories
Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus influenzae**
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Leptotrichia
Autres
Mycoplasma hominis
La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.
La clarithromycine est un antibiotique antibactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C14).
Spectre d'activité antibactérienne:
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques 50 - 70 %
Lactobacillus
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R * 70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable 30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae 35 - 70 %
Streptococcus pyogenes 16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Helicobacter pylori 10 - 20 %
Legionella
Moraxella
Neisseria
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides 30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus 30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycobactéries
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
Catégories Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus influenzae**
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Leptotrichia
Autres
Mycoplasma hominis
La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques 50 - 70 %
Lactobacillus
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R * 70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable 30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae 35 - 70 %
Streptococcus pyogenes 16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Helicobacter pylori 10 - 20 %
Legionella
Moraxella
Neisseria
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides 30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus 30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycobactéries
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
Catégories Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus influenzae**
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Leptotrichia
Autres
Mycoplasma hominis
La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

Pharmacocinétique

Absorption
A l'état d'équilibre, après administration répétée pendant 5 jours de 2 comprimés à 500 mg en une prise par jour, les concentrations maximales de la clarithromycine et de la 14-OH clarithromycine sont respectivement atteintes en 5 à 8 heures et 6 à 9 heures.
L'administration des comprimés au cours d'un repas favorise leur biodisponibilité.
Distribution
Les concentrations sériques, les pics de concentration et les aires sous la courbe de la molécule-mère et de son métabolite à l'état d'équilibre (vers J5) après prises répétées, aux doses respectives de 1000 mg/j et de 500 mg /j en 1 prise, sont les suivantes :
Clarithromycine à libération modifiée, 1000 mg/j, une prise
Cmax
Cmin
Tmax
ASC0-24h
Clarithromycine
2,59 ± 0,71 microg/ml
0,76 ± 0,37 microg/ml
7,8 ± 4,0 h
42,1 ± 13,2 microgh/ml
14-OH clarithromycine
0,79 ± 0,17 microg/ml
0,42 ± 0,13 microg/ml
8,7 ± 5,2 h
15,1 ± 3,2 microgh/ml
Clarithromycine à libération modifiée, 500 mg/j, une prise
Cmax
Cmin
Tmax
ASC0-24h
Clarithromycine
1,45 ± 0,43 microg/ml
0,31 ± 0,23 microg/ml
5,6 ± 2,1 h
20,4 ± 8,7 microgh/ml
14-OH clarithromycine
0,58 ± 0,17 microg/ml
0,23 ± 0,13 microg/ml
6,0 ± 2,3 h
9,5 ± 3,5 microgh/ml
Liaison aux protéines
Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.
Diffusion tissulaire
Le volume de distribution est d'environ 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 microg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 microg/ml dans les amygdales et environ 0,9 microg/ml dans les liquides interstitiels.
La clarithromycine et son métabolite actif se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l'os alvéolaire. Les concentrations en clarithromycine ont été mesurées chez l'homme dans le sérum et ces différents milieux, 2 heures après administration de 250 mg de clarithromycine, comprimés à libération immédiate, 2 fois par jour pendant 3 jours. Les résultats obtenus, exprimés en microg/ml ou microg/g, sont les suivants :
Concentrations
Sérum
Salive
Gencive saine
Gencive inflammatoire
Os alvéolaire
Clarithromycine
1,68 ± 0,40
2,22 ± 0,93
2,90 ± 0,91
3,65 ± 1,10
2,00 ± 0,37
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.
Une étude réalisée avec la clarithromycine 500 mg, comprimés à libération modifiée administrée à la dose de 2 x 500 mg en une prise par jour pendant 5 jours a montré que les concentrations de la clarithromycine et de son métabolite actif étaient plus élevées dans le film alvéolaire (en moyenne 4 à 25 fois plus élevées) et les macrophages alvéolaires (en moyenne 150 à 250 fois plus élevées) que les concentrations plasmatiques.
La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.
Biotransformation
La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées.
Élimination
La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.
chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine ;
l'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule-mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites ;
l'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.
En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des concentrations maximales, concentrations résiduelles, des Surfaces Sous Courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.
En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses Surfaces Sous Courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.
Chez le sujet âgé (65 ans), il existe une augmentation des Cmax et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les Surfaces Sous Courbes des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont le double de celles observées chez le sujet adulte jeune.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Clarithromycine en fonction de la voie d'administration

Absorption
La forme suspension de la clarithromycine a une biodisponibilité identique ou légèrement supérieure à celle des comprimés.
Chez l'enfant, l'état d'équilibre est obtenu après la 9ème dose de la même suspension ; les paramètres pharmacocinétiques sont les suivants :
Cmax
SSC
Tmax
T ½
Clarithromycine
4,60 µg/ml
15,7 µg hr/ml
2,8 heures
2,2
14-OH clarithromycine
1,64 µg/ml
6,69 µg hr/ml
2,7 heures
4,3
Distribution
Les concentrations sériques* de la molécule-mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique**), chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées sont les suivantes (coefficient d'accumulation : 1,5 à 2) :
Cmax Clarithromycine*
Cmax 14-OH-clarithromycine*
Cmax
Activité biologique**
250 mg 2 fois / jour
0,9 µg/ml
0,6 µg/ml
1,5 µg/ml
500 mg 2 fois / jour
2,4 µg/ml
0,66 µg/ml
2,8 µg/ml
* dosage par méthode HPLC.
** dosage par méthode microbiologique.
En administration répétée, à la 12ème heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 µg/ml après 250 mg et 0,7 µg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg, la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxy-clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4ème jour.
Liaison aux protéines
Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.
Diffusion tissulaire
Le volume de distribution chez l'adulte est d'environ 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent en partie l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.
La clarithromycine et la 14-OH-clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.
Biotransformation
La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH-clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de la 14-OH-clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27 % après 500 mg x 2, voir « Distribution »).
Élimination
La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.
Chez l'homme, après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines, dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine.
L'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule-mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites.
L'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.
En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH-clarithromycine est diminuée avec une élévation des concentrations maximales, concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH-clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH-clarithromycine avec un risque d'accumulation important.
En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH-clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Effets indésirables - Clarithromycine

a. Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement par la clarithromycine, chez l'adulte comme chez l'enfant, sont les douleurs abdominales, la diarrhée, les nausées, les vomissements et la dysgueusie.
Il n'y a pas eu de différence significative dans l'incidence de ces effets indésirables gastro-intestinaux au cours des essais cliniques, entre les patients avec ou sans infections mycobactériennes préexistantes.
b. Tableau résumé des effets indésirables
Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et depuis la mise sur le marché des différentes formes pharmaceutiques de clarithromycine en comprimés à libération immédiate, en granulés pour suspension buvable, en poudre pour solution injectable et en comprimés à libération modifiée.
Les évènements indésirables considérés comme au moins possiblement imputables à la clarithromycine sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (effets indésirables rapportés après la mise sur le marché avec une fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité, lorsque celle-ci a pu être évaluée.
Classe de systèmes d'organes
Très fréquent
(≥ 1/10)
Fréquent
(≥ 1/100,
< 1/10)
Peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100)
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Cellulite1, candidose, gastro-entérite2, infection3, infection vaginale
Colite pseudomembraneuse, érysipèle
Affections hématologiques et du système lymphatique
Leucopénie, neutropénie4, thrombocytémie3, éosinophilie4
Agranulocytose, thrombopénie
Affections du système immunitaire5
Réaction anaphylactoïde1, hypersensibilité
Réaction anaphylactique, angio-œdème
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie, diminution de l'appétit
Hypoglycémie6
Affections psychiatriques
Insomnie
Anxiété, nervosité3
Trouble psychotique, état confusionnel, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucination, rêves anormaux, syndrome maniaque
Affections du système nerveux
Dysgueusie, céphalées,
Perte de conscience1, dyskinésie1, étourdissements, somnolence6, tremblement
Convulsion, agueusie, parosmie, anosmie, paresthésie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Vertige, altération de l'audition, acouphènes
Surdité. Des cas d'acouphènes et d'hypoacousie ont été rapportés à des posologies supérieures ou égales à 1g/jour sur des périodes de traitement prolongées.
Affections cardiaques
Arrêt cardiaque1, fibrillation auriculaire1, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme7, extrasystoles1, palpitations
Torsades de pointe7, tachycardie ventriculaire7, fibrillation ventriculaire
Affections vasculaires
Vasodilatation1
Hémorragie8
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Asthme1, épistaxis2, embolie pulmonaire1
Affections gastro-intestinales
Diarrhée9, vomissements, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales
Œsophagite1, reflux gastro-œsophagien2, gastrite, proctalgie2, stomatite, glossite, distension abdominale4, constipation, sécheresse de la bouche, éructation, flatulence
Pancréatite aiguë, coloration de la langue, coloration des dents
Affections hépatobiliaires
Anomalies des tests fonctionnels hépatiques
Cholestase4, hépatite4, augmentation des ALAT, ASAT, GGT4
Insuffisance hépatique10, ictère hépatocellulaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption, hyperhidrose
Dermatite bulleuse1, prurit, urticaire, éruption maculo-papuleuse3
Syndrome de Stevens-Johnson5, syndrome de Lyell5, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse multisystémique avec éruption cutanée et éosinophilie (syndrome DRESS), acné, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Spasmes musculaires3, raideur musculo-squelettique1, myalgie2
Rhabdomyolyse2, 11, myopathie
Affections du rein et des voies urinaires
Augmentation de la créatininémie1, augmentation de l'urémie1
Insuffisance rénale, néphrite interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Phlébite au site d'injection1
Douleur au site d'injection1, inflammation au site d'injection1
Malaise4, pyrexie3, asthénie, douleurs thoraciques4, frissons4, fatigue4
Investigations
Anomalie du rapport albumine/globuline1, augmentation des phosphatases alcalines sanguines4, augmentation de la lacticodéshydrogénase sanguine4
Augmentation de l'INR8, augmentation du taux de prothrombine8, coloration anormale de l'urine
1 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en poudre pour solution injectable
2 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en comprimés à libération modifiée
3 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en granulés pour suspension buvable
4 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en comprimés à libération immédiate
5, 7, 9, 10 Voir partie a.
6, 8, 11 Voir partie c.
c. Description de certains effets indésirables
La phlébite, la douleur et l'inflammation des vaisseaux au niveau du site d'injection sont spécifiques à la formulation intraveineuse de clarithromycine.
Dans certains des cas rapportés de rhabdomyolyse, la clarithromycine avait été co-administrée avec des médicaments connus pour être impliqués dans des rhabdomyolyses, tels que des statines, des fibrates, la colchicine ou l'allopurinol .
De rares cas de présence de comprimés pelliculés à libération modifiée de clarithromycine dans les selles ont été rapportés le plus souvent chez des patients avec des problèmes gastro-intestinaux anatomiques (dont iléostomie ou colostomie) ou fonctionnels associés à un raccourcissement du temps de transit GI. Dans plusieurs cas, les résidus de comprimés ont été retrouvés dans le contexte d'une diarrhée. Chez les patients retrouvant des résidus de comprimés dans les selles sans aucune amélioration de leur état, il est recommandé de passer à une autre formulation de clarithromycine (p.ex. suspension) ou à un autre antibiotique.
Populations particulières : effets indésirables chez les patients immunodéprimés (voir partie d.).
d. Population pédiatrique
Des études cliniques ont été réalisées avec une suspension pédiatrique de clarithromycine chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les enfants de moins de 12 ans doivent donc utiliser la suspension pédiatrique de clarithromycine. Les données sont insuffisantes pour recommander un schéma d'administration pour l'utilisation de la forme IV de clarithromycine chez les patients de moins de 18 ans.
La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables seront probablement les mêmes chez les enfants que chez les adultes.
e. Autres populations particulières
Patients immunodéprimés
Chez les patients atteints du SIDA et autres patients immunodéprimés traités aux posologies maximales recommandées de clarithromycine sur des périodes de temps prolongées pour des infections mycobactériennes, il a souvent été difficile de distinguer les effets indésirables possiblement associés à la clarithromycine des signes sous-jacents de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de pathologies concomitantes.
Chez l'adulte, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par des doses quotidiennes totales de 1 000 mg et de 2 000 mg de clarithromycine ont été les suivants : nausée, vomissement, trouble du goût, douleur abdominale, diarrhée, éruption, flatulence, céphalée, constipation, troubles de l'audition, augmentations de la transaminase glutamique oxalo-acétique sérique (SGOT) et de la transaminase glutamique pyruvidique sérique (SGPT). D'autres effets indésirables ont été rapportés, mais moins fréquemment : dyspnée, insomnie et sécheresse de la bouche. Les incidences ont été comparables chez les patients traités par 1 000 mg et par 2 000 mg, mais elles ont généralement été 3 à 4 fois plus élevées chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4 000 mg de clarithromycine.
Chez les patients immunodéprimés, les évaluations des valeurs biologiques ont été faites en analysant les valeurs situées très en dehors des valeurs normales (c'est-à-dire au-delà des limites extrêmement élevées ou extrêmement faibles) pour l'examen concerné. Sur la base de ces critères, environ 2 à 3 % des patients ayant reçu 1 000 mg ou 2 000 mg de clarithromycine par jour ont présenté des taux très anormalement élevés de SGOT et de SGPT et des taux sanguins anormalement bas de globules blancs et de plaquettes. Des pourcentages plus faibles de patients de ces deux groupes posologiques ont également présenté des taux élevés d'urémie. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été observées pour tous les paramètres, à l'exception du taux de globules blancs, chez les patients ayant reçu 4 000 mg par jour.

Contre-indications - Clarithromycine

Association avec :
la colchicine,
les alcaloïdes de l'ergot de seigle, incluant par exemple la dihydroergotamine, l'ergotamine, la méthylergométrine : risque d'ergotisme,
le pimozide, la mizolastine : risque d'allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme cardiaque, notamment une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes,
la simvastatine, en raison du risque majoré de myopathie, incluant la rhabdomyolyse.
le lomitapide,
l'alfuzosine,
la dapoxétine,
l'avanafil,
l'ivabradine,
l'éplérénone,
la dronédarone,
la quétiapine,
le ticagrélor,
la ranolazine,
la dompéridone.
.
Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT .
Antécédent d'allongement de l'intervalle QT ou de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe .
Hypokaliémie (risque d'allongement de l'intervalle QT) .
La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère en association avec une insuffisance rénale.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données chez plus de 200 femmes enceintes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse ne montrent aucune évidence d'une toxicité tératogènique ou d'effets néfastes sur la santé du nouveau-né. Les données cliniques sur un nombre très limité de femmes exposées au cours du premier trimestre indique un possible risque d'avortement plus élevé. A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique.
Les études chez l'animal n'ont pas montré de toxicité relative à la reproduction . Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Il ne faut utiliser la clarithromycine pendant la grossesse qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.
Allaitement
La clarithromycine et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson, ce qui peut exiger l'arrêt de l'allaitement. Par ailleurs, il ne faut pas négliger le risque de sensibilisation.
En conséquence, le bénéfice du traitement par CLARITHROMYCINE HEC pour la mère doit être évalué au regard des risques potentiels pour l'enfant.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet de la clarithromycine sur la fertilité chez les humains. Chez les rats, les données limitées disponibles n'indiquent pas d'effet sur la fertilité.

Surdosage

Symptômes d'intoxication
Des rapports indiquent qu'une ingestion d'une grande quantité de clarithromycine peut provoquer des symptômes gastro-intestinaux. Les symptômes de surdosage peuvent correspondre en grande partie aux effets indésirables de la clarithromycine. Un patient avec des antécédents de trouble bipolaire a ingéré 8 grammes de clarithromycine, celui-ci a exhibé un changement de son état mental, des comportements paranoïaques, une hypokaliémie et une hypoxémie.
Traitement de l'intoxication
Il n'existe pas d'antidote spécifique à ce surdosage. Les taux sériques de la clarithromycine ne peuvent pas être réduits par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale.
La prise en charge des effets indésirables qui accompagnent un surdosage devrait comprendre un lavage gastrique et un traitement symptomatique. Des réactions allergiques aiguës et sévères, dont le choc anaphylactique, peuvent très rarement se manifester. S'il apparaît des signes d'hypersensibilité après l'administration de clarithromycine, il faut immédiatement arrêter le traitement et mettre en œuvre des mesures d'urgence adaptées.

Interactions avec d'autres médicaments

Inhibiteurs du CYP3A4
Certains médicaments, notamment la clarithromycine, possèdent la capacité d'inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l'activité de cette enzyme est inhibée, elle n'est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s'accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu'il n'y a pas d'autre voie métabolique efficace, le risque d'observer une interaction cliniquement significative devient élevé. Il y a aussi un risque d'augmentation des effets indésirables spécifiques à chaque substrat du CYP3A4, souvent avec des conséquences sévères.
Les molécules suivantes ou classes de molécules sont connues ou sont suspectées d'être métabolisées par le même isoenzyme du CYP3A : alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazole, cisapride, ciclosporine, disopyramide, alcaloïdes de l'ergot de seigle, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (tel que warfarine), antipsychotiques atypiques (tel que quétiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine, tacrolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine, mais cette liste n'est pas exhaustive. Les molécules agissant selon des mécanismes similaires avec d'autres isoenzymes du cytochrome P450 incluent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.
Associations contre-indiquées
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide)
Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.
+ Alfuzosine
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.
+ Avanafil
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 avec risque d'hypotension.
+ Colchicine
Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.
+ Dapoxétine
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.
+ Dronédarone
Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.
+ Eplérénone
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'éplérénone par l'inhibiteur et de ses effets indésirables notamment l'hyperkaliémie.
+ Ivabradine
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur).
+ Lomitapide
Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur.
+ Mizolastine
Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Pimozide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Quétiapine
Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.
+ Ranolazine
Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
+ Simvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant .
+ Ticagrelor
Augmentation importante des concentrations de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique, avec baisse des concentrations de son métabolite actif.
Associations déconseillées
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)
Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
+ Bosutinib
Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
+ Bédaquiline
Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur. Si l'occasion est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées.
+ Disopyramide
Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsade de pointes. Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique régulière.
+ Ebastine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).
+ Eribuline
Augmentation des concentrations plasmatiques d'éribuline par la clarithromycine.
+ Fésotérodine
Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
+ Fidaxomicine
Augmentation des concentrations plasmatiques de fidaxomicine.
+ Halofantrine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas d'association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
+ Irinotécan
Risque de majoration des effets indésirables de l'irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.
+ Luméfantrine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Midazolam per os
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
+ Oxycodone
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d'oxycodone pendant la durée du traitement par l'inhibiteur enzymatique.
+ Quinidine
Au cours de la surveillance post-commercialisation, des torsades de pointes ont été rapportées lors de la prise concomitante de clarithromycine et de quinidine. Un enregistrement ECG doit être réalisé lors de la co-administration de clarithromycine et de quinidine afin de surveiller un allongement de l'intervalle QTc. Les concentrations plasmatiques de quinidine doivent être mesurées lors d'un traitement par clarithromycine.
+ Régorafénib
Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafénib par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur.
+ Riociguat
Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur.
+ Rivaroxaban
Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.
+ Siméprevir
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de siméprevir par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur.
+ Tamsulosine
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.
+ Toltérodine
Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Alfentanil
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
+ Antagonistes des canaux calciques
Majoration des effets indésirables de l'antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.
Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
+ Antivitamines K
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
+ Atazanavir
Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif.
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
Une diminution de la posologie ne devrait pas être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale, l'ajustement posologique suivant doit être considéré :
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/minute, la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %.
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75 % en utilisant une formulation de clarithromycine appropriée.
Des doses de clarithromycine supérieures à 1000 mg par jour ne doivent pas être administrées en association avec des inhibiteurs de protéases.
+ Atorvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction .
+ Bortézomib
Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, du bortézomib par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortézomib pendant la durée du traitement par l'inhibiteur enzymatique.
+ Cabazitaxel
Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du cabazitaxel par inhibition de son métabolisme par l'inhibiteur enzymatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique
+ Carbamazépine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine par augmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentrations plasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc à une efficacité réduite. L'ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la considération de traitements alternatifs sont nécessaires.
+ Daclatasvir
Augmentation des concentrations de daclatasvir par l'inhibiteur. La dose de daclatasvir doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.
+ Darifénacine
Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.
+ Digoxine
Elévation de la digoxinémie par augmentation de l'absorption de la digoxine.
Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt. Des patients ont eu des signes cliniques compatibles avec la toxicité de la digoxine, notamment des arythmies potentiellement fatales.
+ Docétaxel
Risque de majoration de la toxicité du docétaxel par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique.
+ Fentanyl
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
+ Ivacaftor
Augmentation importante des concentrations d'ivacaftor, avec risques de majoration des effets indésirables. Réduire la dose du quart, soit 150 mg 1 jour sur 2.
+ Maraviroc
Augmentation des concentrations de maraviroc par l'inhibiteur. La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Midazolam IV
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam pendant le traitement par la clarithromycine.
+ Quinine
Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme). Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de la quinine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
+ Solifénacine
Augmentation des concentrations de solifénacine, avec risque de surdosage.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.
+ Sufentanil
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
+ Triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par la clarithromycine.
+ Vérapamil
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'inhibiteur. Hypotension, bradyarythmie et acidose lactique ont été observés chez des patients prenant de façon concomitante de la clarithromycine et du vérapamil.
Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.
+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques
Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.
+ Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil)
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale. La réduction des posologies du sildénafil, tadalafil et vardénafil doit être considérée quand ces médicaments sont administrés en association avec la clarithromycine.
+ Pravastatine
Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique
+ Rifabutine
Risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif.
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
+ Répaglinide
Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie de l'hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.
+ Ritonavir seul et en association avec des inhibiteurs de protéases
Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
Une diminution de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale, l'ajustement posologique suivant doit être considéré :
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/minute, la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %.
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75 %.
Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être administrées en association avec le ritonavir.
Des ajustements posologiques similaires doivent être considérés chez les patients ayant une fonction rénale réduite quand le ritonavir est utilisé en tant que potentilisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéases dont l'atazanavir et le saquinavir.
+ Glibenclamide, glimépiride
Risque d'hypoglycémie par augmentation de l'absorption et des concentrations plasmatiques de l'antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'auto surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.
+ Inhibiteurs des tyrosines kinases
Risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés par le CYP 3A par diminution de leur métabolisme. Surveillance clinique.
+ Sulfamides hypoglycémiants
Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.
+ Efavirenz
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine par augmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentrations plasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc à une efficacité réduite. L'ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la considération de traitements alternatifs sont requis.
+ Itraconazole
La clarithromycine et l'itraconazole sont tous les deux des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'itraconazole tandis que l'itraconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de clarithromycine. Les patients prenant concomitamment de la clarithromycine et de l'itraconazole doivent être surveillés étroitement pour tout signe ou symptôme d'un effet pharmacologique prolongé ou augmenté.
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine par augmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentrations plasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc à une efficacité réduite. L'ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la considération de traitements alternatifs sont requis.
+ Névirapine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine par augmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentrations plasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc à une efficacité réduite. L'ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la considération de traitements alternatifs sont requis.
+ Phénytoïne
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine par augmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentrations plasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc à une efficacité réduite. L'ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la considération de traitements alternatifs sont requis.
Il y a eu des rapports spontanés ou publiés d'interaction pour les inhibiteurs du CYP3A, incluant la clarithromycine, avec des médicaments qui n'apparaissait pas comme étant métabolisé par le CYP3A (tel que la phénytoïne). Le dosage des concentrations plasmatiques est recommandé pour ces médicaments lorsqu'ils sont administrés concomitamment à la clarithromycine. Des augmentations des concentrations sériques ont été rapportées.
+ Phénobarbital
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine par augmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentrations plasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc à une efficacité réduite. L'ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la considération de traitements alternatifs sont requis.
+ Rifampicine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine par augmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentrations plasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc à une efficacité réduite. L'ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la considération de traitements alternatifs sont requis.
+ Rifapentine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine par augmentation de son métabolisme. Ceci pouvant conduire à des concentrations plasmatiques de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc à une efficacité réduite. L'ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la considération de traitements alternatifs sont requis.
+ Saquinavir
La clarithromycine et le saquinavir sont tous les deux des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il y a des preuves d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsules molles de gélatine, 1200 mg 3 fois par jour) à 12 volontaires sains a entraîné une aire sous la courbe (AUC) à l'état d'équilibre et des valeurs de Cmax pour le saquinavir qui étaient 177% et 187% plus importantes que celles observées quand le saquinavir est pris seul. L'aire sous la courbe (AUC) de la clarithromycine et les valeurs du Cmax étaient approximativement 40% plus importantes que celles observées avec la clarithromycine seule. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire quand les deux médicaments sont administrés concomitamment pendant une période limitée aux posologies et avec les formulations étudiées. Les observations provenant des études d'interactions médicamenteuses utilisant une formulation sous forme de capsule molle de gélatine peuvent ne pas être représentatives des effets observés quand le saquinavir est administré avec des gélules de gélatine. Les observations provenant des études d'interaction réalisées avec le saquinavir seul peuvent ne pas être représentatives des effets observés avec un traitement par saquinavir et ritonavir. Quand le saquinavir est co-administré avec le ritonavir, les effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine doivent être considérés.
+ Valproate
Il y a eu des rapports spontanés ou publiés d'interaction pour les inhibiteurs du CYP3A, incluant la clarithromycine, avec des médicaments qui n'étaient pas supposés être métabolisés par le CYP3A (tel que le valproate). Le dosage des concentrations plasmatiques est recommandé pour ces médicaments quand ils sont administrés concomitamment à la clarithromycine. Des augmentations des concentrations sériques ont été rapportées.
+ Zidovudine
L'administration simultanée par voie orale de comprimés de clarithromycine et de zidovudine chez des patients adultes infectés par le VIH peut résulter en une diminution des concentrations de zidovudine à l'état d'équilibre. La clarithromycine apparaissant interférer avec l'absorption simultanée de zidovudine par voie orale, cette interaction peut être largement évitée en échelonnant les doses de clarithromycine et de zidovudine en laissant un intervalle de 4 heures entre chaque médicament. Cette interaction ne semble pas se produire chez les enfants infectés par le VIH et prenant de la clarithromycine sous forme de suspension buvable avec la zidovudine ou la didanosine. Cette interaction est peu probable quand la clarithromycine est administrée par injection intraveineuse.
Associations à prendre en compte
+ Dexaméthasone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cunshingoïde.
+ Etravirine
Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium complex, risque de diminution de l'efficacité de la clarithromycine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'étravirine.
+ Fluconazole
Les concentrations plasmatiques de clarithromycine peuvent être augmentées lors de l'administration concomitante de fluconazole. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
+ Linézolide
Risque de majoration des effets indésirables du linézolide par la clarithromycine, par augmentation de son absorption.
+ Substrats à risque du CYP3A4
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant.
+ Venlafaxine
Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
+ Zolpidem
Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.
+ Zopiclone
Légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Mises en garde et précautions

Mises en garde spéciales
Evènements cardiovasculaires
Un allongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT, générant un risque de survenue d'arythmie cardiaque et de torsades de pointes, a été observé lors de traitements par macrolides, y compris par clarithromycine . Par conséquent, les situations suivantes pouvant entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec précaution chez les patients suivants :
patients atteints de coronaropathie, d'insuffisance cardiaque grave, de troubles de la conduction ou de bradycardie cliniquement pertinente.
patients atteints de dérèglements des électrolytes, tels que l'hypomagnésémie. La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients atteints d'hypokaliémie .
patients prenant de façon concomitante d'autres médicaments entraînant l'allongement de l'intervalle QT .
l'administration concomitante de clarithromycine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide et de terfénadine est contre-indiquée .
la clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis documenté, ou des antécédents d'arythmie ventriculaire .
Les résultats des études épidémiologiques s'intéressant au risque de survenue d'effets indésirables cardiovasculaires liés aux macrolides sont variables. Certaines études observationnelles ont mis en évidence un risque de survenue rare à court terme d'arythmie, d'infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, notamment la clarithromycine. Lors de la prescription de la clarithromycine, ces résultats doivent être pris en compte par rapport aux bénéfices du traitement.
Colite pseudo-membraneuse
Des cas de colites pseudo-membraneuses ont été observés avec presque tous les agents anti-bactériens dont les macrolides, y compris la clarithromycine. Le traitement par antibiotique altère la flore normale du colon pouvant conduire à une prolifération de Clostridium difficile. La sévérité de ces diarrhées associée à Clostridium difficile peut être modérée jusqu'à engager le pronostic vital. Par conséquent, il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par la clarithromycine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés quelle que soit l'indication. Toute administration d'inhibiteurs du péristaltisme est à proscrire.
Réaction d'hypersensibilité
Dans l'éventualité de réactions d'hypersensibilité aiguës sévères, telle que l'anaphylaxie, ou de réactions indésirables cutanées graves (SCAR) [par exemple, la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et l'éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)], le traitement par clarithromycine doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être instauré d'urgence.
Résistance bactérienne
Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d'autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine.
Comme pour d'autres antibiotiques, une utilisation à long terme peut entraîner une augmentation du nombre de bactéries et de champignons résistants. Si une surinfection apparaît, un traitement approprié doit être envisagé.
Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+), et afin de limiter l'émergence de souches résistantes, la clarithromycine doit être utilisée :
en association à d'autres antibiotiques et non pas en monothérapie,
uniquement en curatif du fait de l'absence d'étude en prophylaxie.
Associations médicamenteuses
Colchicine
Des cas d'intoxication par la colchicine parfois mortels ont été rapportés lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine, notamment chez des sujets âgés, ou chez des patients insuffisants rénaux. Par conséquent, l'administration concomitante de la clarithromycine et la colchicine est contre indiquée .
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) métabolisés par le CYP 3A4 et risque de rhabdomyolyse
Des cas graves de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de manière concomitante de la clarithromycine et des statines. La clarithromycine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4, ce qui augmente le risque de myopathie notamment de rhabdomyolyse.
La simvastatine étant principalement métabolisée par le CYP3A4, son utilisation concomitante avec la clarithromycine est contre-indiquée . Si le traitement par clarithromycine s'avère indispensable, le traitement par simvastatine doit être suspendu pendant la durée du traitement par clarithromycine.
L'association de la clarithromycine avec les autres statines métabolisées par le CYP3A4 (atorvastatine) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans le cas où l'utilisation concomitante de clarithromycine avec l'atorvastatine s'avère nécessaire, il est recommandé d'utiliser une plus faible dose d'atorvastatine et l'apparition de signes ou symptômes de myopathie doit être surveillée.
L'utilisation d'une statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A peut être envisagée.
Anticoagulants oraux
Il existe un risque d'hémorragie grave et d'augmentations significatives du rapport normalisé international (INR) et du taux de prothrombine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de warfarine . L'INR et le taux de prothrombine doivent être surveillés fréquemment lors du traitement concomitant par clarithromycine et anticoagulants oraux.
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie cœliaque.
Précautions d'emploi
Fonction hépatique
La clarithromycine est principalement excrétée par le foie. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de la clarithromycine n'est pas recommandée. Cependant, une surveillance régulière des tests hépatiques est recommandée si l'administration de l'antibiotique est jugée nécessaire.
Des cas d'insuffisance hépatique fatale ont été rapportés . Il se peut que certains des patients concernés aient eu une maladie hépatique préexistante ou aient pris d'autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter le traitement et contacter leur médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de maladie hépatique, tels qu'anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou sensibilité abdominale.
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, l'allongement de la demi-vie et l'augmentation des surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques n'impliquent théoriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la durée courte du traitement .
Insuffisance rénale
Il conviendra d'être prudent lors de l'administration de clarithromycine à des patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute). Dans ce cas, l'allongement de la demi-vie impose une réduction de la posologie .
Inducteurs du CYP3A
Les médicaments inducteurs du CYP3A (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) peuvent augmenter le métabolisme de la clarithromycine. Ceci peut entraîner des concentrations de clarithromycine en-dessous du niveau thérapeutique et donc conduire à une efficacité réduite de ce médicament. De plus, il peut être nécessaire de mesurer les concentrations plasmatiques des inducteurs du CYP3A4, qui peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir aussi le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant à l'inhibiteur du CYP3A4 administré). L'administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine résulte en une augmentation des concentrations plasmatiques de rifabutine et en une diminution des concentrations plasmatiques de clarithromycine, avec un risque accru d'uvéite.
Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine
Les inducteurs puissants du système de métabolisme cytochrome P450 tels que l'efavirenz, la névirapine, la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine peuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine, et ainsi diminuer les concentrations plasmatiques de la clarithromycine pendant qu'ils augmentent les concentrations de la 14(R)-hydroxy-clarithromycine (14-OH-clarithromycine), un métabolite qui est aussi actif microbiologiquement. Comme les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes, l'effet thérapeutique attendu pourrait être altéré en cas d'administration concomitante de clarithromycine et d'inducteurs enzymatiques.
La clarithromycine doit être administrée avec prudence en cas d'administration concomitante de médicaments qui induisent le cytochrome CYP3A4 .
Une graduation de 1 kg de la seringue pour administration orale correspond à une dose contenant 0,072 g de saccharose : en tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

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