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Climara - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Climara appartient au groupe appelés Estrogènes. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - G03CA03.

Principe actif: ESTRADIOL
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

BAYER SANTE (FRANCE) - Climara 100 microgrammes/24 heures- dispositif - 7,80 mg - - 1997-12-17

BAYER SANTE (FRANCE) - Climara 25 microgrammes/24 heures- dispositif - 1,97 mg - - 2005-07-21

BAYER HEALTHCARE (FRANCE) - Climara 50 microgrammes/24 heures- dispositif - 3,90 mg - - 1997-12-17


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • dispositif - 1,97 mg
  • dispositif - 3,90 mg
  • dispositif - 7,80 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Climara enregistré en France

Climara 100 microgrammes/24 heures dispositif

BAYER SANTE (FRANCE)
Dosage: 7,80 mg

Composition et Présentations

ESTRADIOL HÉMIHYDRATÉ7,80 mg

Posologie et mode d'emploi Climara 100 microgrammes/24 heures dispositif

Posologie
L'application du dispositif est à renouveler tous les 7 jours.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
Le traitement commence en général avec CLIMARA 50 μg/24 h.
En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels: si la dose n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter.
L'apparition d'une sensation de tension des seins, d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée.
CLIMARA 100 μg/24 h peut être utilisé selon le schéma thérapeutique:

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Présentations et l’emballage extérieur

Climara 25 microgrammes/24 heures dispositif

BAYER SANTE (FRANCE)
Dosage: 1,97 mg

Composition et Présentations

ESTRADIOL1,97 mg
sous forme de :ESTRADIOL HÉMIHYDRATÉ2,04 mg

Posologie et mode d'emploi Climara 25 microgrammes/24 heures dispositif

Posologie
CLIMARA 25µg/24h, est un dispositif transdermique à base d'estrogène seul, à appliquer sur la peau une fois par semaine.
Le traitement des symptômes de la ménopause doit débuter avec le dispositif CLIMARA le plus faiblement dosé. Une dose plus élevée peut être utilisée si elle est jugée nécessaire.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté à CLIMARA 25µg/24h pendant au moins 12 à 14 jours par mois. Chez les femmes hystérectomisées il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
Utilisation continue : Les dispositifs sont appliqués sans aucune période d'arrêt du traitement. Ils sont retirés au bout de 7 jours, et remplacés par un nouveau dispositif qui sera appliqué à un endroit différent.
Utilisation cyclique : Les dispositifs peuvent également être prescrits pour une utilisation cyclique. Si ce schéma d'administration est choisi, les dispositifs devront être appliqués une fois par semaine pendant 3 semaines, suivies d'un intervalle de 7 jours libre de tout traitement avant de commencer un nouveau cycle de traitement.
Comment débuter le traitement par CLIMARA 25µg/24H ?

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Présentations et l’emballage extérieur

Climara 50 microgrammes/24 heures dispositif

BAYER HEALTHCARE (FRANCE)
Dosage: 3,90 mg

Composition et Présentations

ESTRADIOL HÉMIHYDRATÉ3,90 mg

Posologie et mode d'emploi Climara 50 microgrammes/24 heures dispositif

Posologie
Appliquer CLIMARA une fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le dispositif transdermique tous les 7 jours.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée aux besoins individuels :
l'apparition d'une sensation de tension des seins, d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doit être modifiée,
si les symptômes de déficit estrogénique ne sont pas corrigés, la dose peut être augmentée.

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Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Climara

Indications

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.
Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Pharmacodynamique

Le principe actif, 17-β estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.
Information sur les études cliniques:
Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
Prévention de l'ostéoporose Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées. Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertébres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie. Les résultats sur la densité minérale osseuse (DMO) ont été obtenus au cours de deux études randomisées contre placebo dans une population limitée de patientes, soit 48 patientes au total traitées pendant 2 ans. Dans une de ces deux études, chez 41 femmes, le nombre de femmes ne présentant pas de perte osseuse lombaire (mesurée par absorptiométrie biphotonique) est de 94 % avec CLIMARA 100 μg/24 h (n = 20) contre 29 % avec le placebo (n = 21). Ce pourcentage est respectivement de 78 % et de 38 % au niveau de la hanche.

Mécanisme d'action

Le principe actif de CLIMARA, 17-ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption :
Une fois le dispositif CLIMARA appliqué sur la peau, l'estradiol est libéré et traverse la peau intacte de façon continue, permettant ainsi de maintenir à des niveaux constants l'estradiol en circulation pendant 7 jours. La biodisponibilité systémique de l'estradiol après administration transdermique est environ 20 fois supérieure à celle obtenue après administration orale. Cette différence s'explique par l'absence d'effet de premier passage hépatique avec la voie transdermique. Le tableau suivant récapitule les principales caractéristiques pharmacocinétiques de l'estradiol :
Dispositif transdermique
Dose quotidienne (mg/jour)
Site
d'application
ASC (0-tfin)
(pg x h/ml)
(pmol x h/l)
Cmax
(pg/ml)
(pmol/l)
Cmoy
(pg/ml)
(pmol/l)
Tmax
(h)
Cmin
(pg/ml)
(pmol/l)
CLIMARA 25µg/24h
0,025
Abdomen
3570
13100
31
114
21
77
31
17
63
Distribution :
La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle des estrogènes endogènes. Le volume de distribution apparent de l'estradiol après une administration unique par voie intraveineuse est d'environ 1 l/kg. Les estrogènes circulant sont en grande partie liés à des protéines sériques. Environ 61 % de l'estradiol se lie de façon non spécifique à l'albumine sérique et 37 % se lie de façon spécifique à la protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG).
Métabolisme :
La biotransformation subie par l'estradiol administré par voie transdermique est identique à celle subie par l'hormone endogène : l'estradiol est principalement métabolisé dans le foie, mais également hors du foie, par exemple dans l'intestin, les reins, les muscles squelettiques et les organes cibles. Ces processus entraînent la formation d'estrone, d'estriol, de catéchol-estrogènes, ainsi que de leurs conjugués (sulfates et glucuronides), lesquels présentent un caractère estrogénique moindre, voire nul.
Excrétion :
La clairance sérique totale de l'estradiol après administration unique par voie intraveineuse, comprise entre 10 et 30 ml/min/kg, est très variable. L'estradiol et ses métabolites sont excrétés dans la bile et subissent un cycle entéro-hépatique. L'estradiol et ses métabolites sont finalement excrétés principalement sous forme de sulfates et de glucuronides dans l'urine.
Etat d'équilibre :
Aucune accumulation d'estradiol ou d'estrone n'a été observée après applications répétées des dosages plus élevés du dispositif CLIMARA. Par conséquent, les taux sériques à l'équilibre d'estradiol et d'estrone correspondent à ceux observés après une application unique.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Climara en fonction de la voie d'administration

La quantité moyenne d'estradiol libérée est de 50 µg par 24 heures pendant 7 jours.
L'estradiol est principalement lié à la SHBG au niveau plasmatique.
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estrone et ses conjugués (glucuronates, sulfates); ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.
La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entéro-hépatique.
La quantité moyenne d'estradiol libérée est de 100 μg par 24 h pendant 7 jours.
L'estradiol est principalement lié à la SHBG au niveau plasmatique.
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estrone et ses conjugués (glucuronates, sulfates); ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.
La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entéro-hépatique.

Effets indésirables

Les effets indésirables graves liés à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont mentionnés dans la section 4.4 Mises en garde spéciales et précaution d'emploi.
Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés par les utilisatrices de traitement hormonal substitutif, classés par système organe (MedDRA).
Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées sont utilisés.
Système
Fréquent ≥1/100, <1/10
Peu fréquent
≥1/1 000, <1/100
Rare
≥1/10000, <1/1000
Infections et infestations
Vaginite/candidose vaginale.
Affections du système immunitaire
Réaction d'hypersensibilité
Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise ou perte de poids
Intolérance au glucose
Affections psychiatriques
Dépression.
Troubles de l'humeur.
Anxiété, Augmentation ou diminution de la libido.
Affections du système nerveux
Céphalées
Vertiges
Migraine Aggravation d'une épilepsie
Affections oculaires
Troubles visuels
Intolérance aux lentilles de contact.
Affections cardiaques
Palpitations
Affections vasculaires
Maladie thromboembolique veineuse
Hypertension artérielle
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale, Nausée
Dyspepsie
Flatulence, Vomissement.
Affections hépatobiliaires
Anomalie des tests de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash, Prurit.
Erythème noueux, Urticaire
Hirsutisme, Acné. Décoloration de la peau.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein
Saignements vaginaux / utérin, Spotting Ménorragies Hyperplasie endométriale
Tension et douleur mammaire
Tumeur bénigne du sein. Augmentation de taille d'un léiomyome utérin.
Dysménorrhée, Perte vaginale, Syndrome prémenstruel, Hypertrophie mammaire, Galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Réaction au site d'application (érythème, prurit)
Œdème
Fatigue
Cancer du sein
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
Age (ans)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non- utilisatrices de THS sur 5 ans*
Risque relatif#
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls
50-65
9-12
1,2
1-2 (0-3)
Association estroprogestative
50-65
9-12
1,7
6 (5-7)
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans I'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis - Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95 %)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins)
50-79
21
0,8 (0,7-1,0)
-4 (-6-0)*
Association estroprogestative (CEE + MPA)#
50-79
17
1,2 (1,0-1,5)
+4 (0-9)
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation de ce risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8-1,2)).
Cancer de l'ovaire
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogène seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés :
Etudes WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95 %)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls par voie orale*
50-79
7
1,2 (0,6-2,4)
1 (-3-10)
Association estroprogestative par voie orale
50-79
4
2,3 (1,2-4,3)
5 (1-13)
* Etude chez des femmes hysterectomisées
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées- Risque additionnel d'AVC ischémique* sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95 %)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
50-79
8
1,3 (1,1-1,6)
3(1-5)
*Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques
Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif (effets de classe).
Pathologie de la vésicule biliaire.
Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux,
Purpura vasculaire.
Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans .

Contre-indications

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;
Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ;
Hémorragie génitale non diagnostiquée ;
Hyperplasie endométriale non traitée ;
Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;
Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;
Affection hépatique aigüe ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;
Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients ;
Porphyrie.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.
La découverte d'une grossesse aucours du traitement par CLIMARA 25µg/24h impose l'arrêt immédiat du traitement.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.
Allaitement
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Surdosage

Les études de toxicité aiguë n'ont pas montré de risque d'effets indésirables aigus lors de l'utilisation par inadvertance de plusieurs doses journalières.
Les risques de surdosage avec les dispositifs transdermiques sont peu probables. Des nausées, vomissements et metrorragies peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'y a pas d'antidote spécifique et le traitement est symptomatique. Les dispositifs doivent être retirés.

Interactions avec d'autres médicaments

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine), et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient induire le métabolisme des estrogènes.
L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.
La prise d'estrogènes peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que: les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans la limite de la normale.

Mises en garde et précautions

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Examen clinique et surveillance :
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance :
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par CLIMARA, en particulier :
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
hypertension artérielle ;
troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;
diabète avec ou sans atteinte vasculaire :
lithiase biliaire ;
migraines ou céphalées sévères ;
lupus érythémateux disséminé ;
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
épilepsie ;
asthme ;
otospongiose ;
angio-oedème héréditaire.
Arrêt immédiat du traitement :
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
ictère ou altération de la fonction hépatique ;
augmentation significative de la pression artérielle ;
céphalée de type migraine inhabituelle ;
grossesse.
Hyperplasie endométriale :
Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls . Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein :
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, incluant la « Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone .
Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.
Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Accidents thrombo-emboliques veineux :
Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thrombo-emboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thrombo-emboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.
Maladie coronarienne :
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques : WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.
Accidents vasculaires cérébraux :
Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré, une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.
Cancer des ovaires :
Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.
Autres précautions d'emploi :
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants du principe actif de CLIMARA.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentés (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.

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