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Date de l'autorisation :2001-03-06
Statut:Autorisation active
Procédure:Procédure de reconnaissance mutuelle
L'état:Commercialisée

Climaston 1 mg/5 mg

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Principe actif:

Le médicament Climaston 1 mg/5 mg - MYLAN MEDICAL enregistré en France

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Dosage

Le médicament disponible dans les dosages suivants:

1,00 mg+5,00 mg

Climaston comprimé pelliculé

0,5 mg+2,5 mgCLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg comprimé pelliculé
1 mg+ 1 mg+10 mgCLIMASTON 1 mg/10 mg comprimé pelliculé
2 mg+2 mg+10 mgCLIMASTON 2 mg/10 mg comprimé pelliculé

Forme pharmaceutique:
comprimé pelliculé

Autres formes pharmaceutiques:
pas présents

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Présentations et l’emballage extérieur

Climaston 1 mg/5 mg comprimé pelliculé 1,00 mg+5,00 mg est disponible dans les emballages suivants:

plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 28 comprimé(s)Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2001-10-12
3 plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 28 comprimé(s)Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée


Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
Fabricant
ABBOTT BIOLOGICALS B.V.
VEERWEG 12, 8121 AA OLST, PAYS-BAS,
PAYS-BAS
Exploitant
MYLAN MEDICAL SAS
40-44 RUE WASHINGTON, 75008 PARIS,
FRANCE

Le Résumé des caractéristiques du médicament - Climaston 1 mg/5 mg

Composition et Présentations

Comprimé pelliculé.
Comprimés ronds biconvexes (7 mm) de couleur saumon gravés "379" sur une face.
Composition pour un comprimé:
ESTRADIOL1,00 mg
sous forme de :ESTRADIOL HÉMIHYDRATÉ
DYDROGESTÉRONE5,00 mg
Lactose monohydraté, hypromellose, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E 171), oxydes de fer jaune et rouge (E172).

Posologie et mode d'administration - Climaston 1 mg/5 mg

Posologie
CLIMASTON 1 mg/5 mg est un THS combiné continu par voie orale.
L'estrogène et le progestatif sont administrés tous les jours sans interruption.
La posologie est d'un comprimé par jour pendant un cycle de 28 jours. CLIMASTON 1 mg/5 mg doit être pris de manière continue, sans interruption entre les plaquettes.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
Un traitement combiné continu peut être débuté avec CLIMASTON 1 mg/5 mg en fonction de l'ancienneté de la ménopause et de la sévérité des symptômes. Les femmes présentant une ménopause naturelle doivent débuter le traitement par CLIMASTON 1 mg/5 mg 12 mois après leurs dernières règles spontanées. Dans le cas d'une ménopause chirurgicale, le traitement peut débuter immédiatement.
Le dosage peut être adapté en fonction de la réponse au traitement.
Les patientes traitées préalablement par un autre traitement continu séquentiel ou cyclique doivent terminer leur cycle de 28 jours avant de changer et de prendre CLIMASTON 1 mg/5 mg. S'il s'agit d'un relais d'un traitement combiné continu, le traitement peut commencer n'importe quel jour.
Si un comprimé a été oublié, il doit être pris dès que possible. Si l'oubli remonte à plus de 12 heures, il est recommandé de continuer avec le prochain comprimé sans prendre le comprimé oublié. Un oubli peut augmenter la probabilité de survenue de spottings ou de saignements.
CLIMASTON 1 mg/5 mg peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Population pédiatrique
L'utilisation de CLIMASTON 1 mg/5 mg dans la population pédiatrique n'est pas pertinente.

Indications

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent d'au moins 12 mois.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
CLIMASTON 1 mg/5 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMASTON 1 mg/5 mg impose l'arrêt immédiat du traitement.
Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de l'association estradiol/dydrogestérone chez la femme enceinte. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à une association estro-progestative.
Allaitement
CLIMASTON 1 mg/5 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
Fertilité
CLIMASTON 1 mg/5 mg n'a pas d'indication au cours de la période de fertilité.

Pharmacodynamique

Estradiol :
La substance active, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.
Dydrogestérone :
La dydrogestérone est un progestatif actif par voie orale qui a une activité comparable à la progestérone administrée par voie parentérale.
Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.
Information sur les études cliniques :
Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et profil des saignements :
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
Une aménorrhée (absence de saignement ou spotting) a été observée chez 88 % des femmes du 10ème au 12ème mois de traitement. Des saignements irréguliers et/ou des spottings sont survenus chez 15 % des femmes au cours des 3 premiers mois de traitement et chez 12% des femmes du 10ème au 12ème mois de traitement.
Prévention de l'ostéoporose :
Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.
Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.
Après 1 ans de traitement par CLIMASTON 1 mg/5 mg, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire a été de 4,0 % ± 3,4 % (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau du rachis lombaire est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 90 %.
CLIMASTON 1 mg/5 mg avait également un effet sur la DMO de la hanche. L'augmentation après 1 an a été de 1,5 % ± 4,5 % (moyenne ± écart-type) au niveau du col du fémur, de 3,7 % ± 6,0 % au niveau du trochanter et de 2,1 % ± 7,2 % au niveau du triangle de Ward. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau des 3 zones de la hanche est restée identique ou a augmenté au cours de traitement a été respectivement de 71, 66 et 81 %.

Pharmacocinétique

Estradiol
Absorption
L'absorption de l'estradiol dépend de la taille des particules : l'estradiol micronisé est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal.
Le tableau ci-après mentionne la valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol (E2), de l'estrone (E1) et du sulfate d'estrone (E1S) à l'état d'équilibre, pour chaque dose d'estradiol micronisé. Les données sont présentées sous forme de moyenne (écart-type).
Estradiol 1 mg
Paramètres
E2
E1
Paramètres
E1S
Cmax (pg/ml)
71 (36)
310 (99)
Cmax (ng/ml)
9,3 (3,9)
Cmin (pg/ml)
18,6 (9,4)
114 (50)
Cmin (ng/ml)
2,099 (1,340)
Cmoy (pg/ml)
30,1 (11,0)
194 (72)
Cmoy (ng/ml)
4,695 (2,350)
ASC0-24 (pg.h/ml)
725 (270)
4767 (1857)
ASC0-24 (ng.h/ml)
112,7 (55,1)
Distribution
Les estrogènes peuvent être retrouvés sous forme libre ou liée. Environ 98 – 99% de la dose d'estradiol est liée aux protéines plasmatiques, dont environ 30 – 52% à l'albumine et 46 – 69% à la sex-hormone binding globulin (SHBG).
Biotransformation
Après administration orale, l'estradiol est en grande partie métabolisé. Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l'estrone et le sulfate d'estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l'effet estrogénique, à la fois directement et après transformation en estradiol. Le sulfate d'estrone peut subir un premier passage hépatique.
Élimination
Les principaux composés retrouvés dans les urines sont les glucuronides d'estrone et d'estradiol. La demi-vie d'élimination est comprise entre 10 et 16 heures.
Les estrogènes sont excrétés dans le lait maternel.
Dose-dépendance et temps-dépendance
Après administration orale journalière de CLIMASTON 1 mg/5 mg, les concentrations en estradiol ont atteint l'état d'équilibre après 5 jours.
Généralement, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 8 à 11 jours.
Dydrogestérone
Absorption
Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement absorbée avec un Tmax compris entre 0,5 et 2,5 heures. La biodisponibilité absolue de la dydrogestérone (dose orale de 20 mg versus une perfusion intraveineuse d'une dose de 7,8 mg) est de 28%.
Le tableau ci-après mentionne la valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de la dydrogestérone (D) et de la dihydrodydrogestérone (DHD) après administration d'une dose unique. Les données sont présentées sous forme de moyenne (écart-type).
Dydrogestérone 5 mg
Paramètres
D
DHD
Cmax (ng/ml)
0,90 (0,59)
24,68 (10,89)
ASC0-t (ng.h/ml)
1,55 (1,08)
98,37 (43,21)
ASCinf (ng.h/ml)
-
121,36 (63,63)
Distribution
Après administration intraveineuse de dydrogestérone, le volume de distribution à l'état d'équilibre est approximativement de 1400 litres. La dydrogestérone et la DHD sont liées à plus de 90% aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement métabolisée en DHD. Les concentrations du principal métabolite, la 20 α-dihydrodydrogestérone (DHD) atteignent un pic environ 1,5 heure après l'administration. Les concentrations plasmatiques de DHD sont considérablement plus élevées que celles de la dydrogestérone. Les rapports DHD/dydrogestérone pour l'aire sous la courbe (ASC) et la Cmax sont respectivement de l'ordre de 40 et 25. Les demi-vies moyennes d'élimination de la dydrogestérone et de la DHD varient respectivement entre 5 et 7 heures et entre 14 et 17 heures. Tous les métabolites formés conservent la configuration en 4,6-diène-3-one ; il n'y a pas d'hydroxylation en 17α. Ceci explique l'absence d'activité estrogénique et androgénique de la dydrogestérone.
Elimination
Après administration orale de dydrogestérone marquée, en moyenne 63 % de la dose est excrétée dans les urines. La clairance plasmatique totale est de 6,4 l/min. L'élimination est complète en 72 heures. La DHD est présente dans l'urine principalement sous forme glucuroconjuguée.
Dose-dépendance et temps-dépendance
Les pharmacocinétiques des doses uniques et répétées par voie orale sont linéaires sur l'intervalle de concentrations de 2,5 à 10 mg. La comparaison de la cinétique des doses uniques et répétées montre que les pharmacocinétiques de la dydrogestérone et de la DHD ne sont pas modifiées après administration répétée. L'état d'équilibre était atteint après 3 jours de traitement.

Effets indésirables - Climaston 1 mg/5 mg

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientes traitées par l'association estradiol/dydrogestérone lors des essais cliniques sont : maux de tête, douleurs abdominales, douleur/tension mammaire et douleur dorsale.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques (n = 4929) aux fréquences indiquées ci-dessous. *La fréquence attribuée aux effets indésirables rapportés spontanément et non observés lors des essais cliniques est « rare ».
Système organe / classe (MedDRA)
Très fréquents ≥1/10
Fréquents≥1/100 à <1/10
Peu fréquents ≥1/1000 à <1/100
Rares ≥1/10000 à <1/1000
Infections et infestations
Candidose vaginale
Symptômes de type cystite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Augmentation de la taille d'un léiomyome
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie hémolytique*
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Affections psychiatriques
Dépression, nervosité
Modification de la libido
Affections du système nerveux central
Céphalée
Migraine, sensations vertigineuses
Meningiome*
Affections oculaires
Accentuation de la courbure de la cornée*, irritation par les lentilles de contact*
Affections cardiaques
Infarctus du myocarde
Affections vasculaires
Thrombo-embolie veineuse, hypertension, troubles vasculaires périphériques, varices
Accident vasculaire cérébral*
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale
Nausées, vomissements, distension abdominale (incluant flatulences)
Dyspepsies
Affections hépatobiliaires
Fonction hépatique anormale, parfois avec jaunisse, asthénie ou malaise, et douleurs abdominales, troubles de la vésicule biliaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Réactions cutanées allergiques (par exemple éruption, urticaire, prurit)
Angioedème, purpura vasculaire, érythème noueux*, chloasma ou mélasme pouvant persister à l'arrêt du traitement*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Douleur dorsale
Crampes dans les jambes*
Affections des organes de reproduction et du sein
Douleurs/tension mammaires
Troubles des règles (incluant spottings post-ménopausiques, métrorragies, ménorragies, oligo-aménorrhée, règles irrégulières, dysménorrhée), douleurs pelviennes, sécrétions cervicales
Gonflement des seins, syndrome de type prémenstruel
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Maladie asthénique (asthénie, fatigue, malaise), œdème périphérique
Investigations
Augmentation du poids
Diminution du poids
Cancer du sein :
Il a été rapporté un risque 2 fois plus élevé d'avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement combiné estro-progestatif pendant plus de 5 ans.
Chez les utilisatrices d'estrogènes seuls, le risque est considérablement inférieur à celui observé chez les utilisatrices des associations estro-progestatives.
Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation .
Les résultats de la plus grande étude randomisée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés :
Etude Million Women Study (MWS) – Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Age (année)
Cas supplémentaires pour 1000 femmes n'ayant jamais utilisées de THS pendant une période de 5 ansa
Risque relatif et intervalle de confiance (IC) 95%
Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS pendant une période de 5 ans (IC 95%)
Pour les estrogènes seuls
50 - 65
9 - 12
1,2
1 - 2 (0 – 3)
Pour les associations estro-progestatives
50 - 65
9 - 12
1,7
6 (5 – 7)
# risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais il peut augmenter avec la durée d'utilisation.
Note : L'incidence des cancers du sein étant différentes dans les pays de l'EU, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera aussi proportionnellement
a données provenant des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude américaine Women's Health Initiative Study (WHI) – Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Age (année)
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans
Risque relatif et IC 95%
Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS pendant une période de 5 ans (IC 95%)
Pour les estrogènes conjugués équins (CEE) seuls
50 - 79
21
0,8 (0,7 – 1,0)
-4 (-6 – 0)b
Pour les associations estro-progestatives CEE + MPA*
50 - 79
14
1,2 (1,0 – 1,5)
+4 (0 – 9)
*Quand l'analyse était limitée aux femmes qui n'avaient pas utilisé de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque visible pendant les 5 années de traitement ; après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
b Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, qui ne montre pas d'augmentation du risque de cancer du sein.
Risque de cancer de l'endomètre :
Femmes ménopausées avec un utérus
Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1000 femmes n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .
D'après les études épidémiologiques, le risque de cancer de l'endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez 1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée.
L'association d'un progestatif à l'estrogène pendant au moins 12 jours par cycle prévient l'augmentation de ce risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).
Cancer de l'ovaire
L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué . Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.
Risque de maladie thrombo-embolique veineuse
Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement . Les résultats des études WHI sont présentés :
Etudes WHI – Risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique après 5 ans d'utilisation
Age (année)
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans
Risque relatif et IC 95%
Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS
Pour les estrogènes seuls par voie oralec
50 - 59
7
1,2 (0,6 – 2,4)
1 (-3 – 10)
Pour les associations estro-progestatives par voie orale
50 - 59
4
2,3 (1,2 – 4,3)
5 (1 – 13)
c Etude chez les femmes non hystérectomisées
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combinés estro-progestatifs de plus de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral
L'utilisation d'estrogènes seuls et des traitements combinés estro-progestatifs est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque d'accident hémorragique n'est pas modifié pendant l'utilisation de THS.
Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou la durée d'utilisation. Toutefois, comme le risque de base est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébrald après 5 ans d'utilisation
Age (année)
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans
Risque relatif et IC 95%
Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS
50 - 59
8
1,3 (1,1 – 1,6)
3 (1 – 5)
d aucune différentiation n'a été faite entre les accidents ischémiques et hémorragiques
D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif :
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Tumeurs dépendantes des estrogènes, bénignes et malignes, par exemple cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire. Augmentation de la taille d'un méningiome.
Affections du système immunitaire
Lupus érythémateux disséminé.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux
Probable démence, chorée, exacerbation d'une épilepsie.
Affections vasculaires
Maladie thrombo-embolique artérielle
Affections gastro-intestinales
Pancréatite (chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie pré-existante).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Erythème polymorphe.
Affections rénales et urinaires
Incontinence urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Maladie fibrokystique du sein, érosion cervicale.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Aggravation d'une porphyrie.
Investigations
Augmentation des hormones thyroïdiennes totales.

Surdosage

L'estradiol et la dydrogestérone sont deux substances peu toxiques. Des symptômes tels que nausées, vomissements, tension mammaire, sensations vertigineuses, douleurs abdominales, somnolence/fatigue et saignement de privation peuvent survenir en cas de surdosage. Il est peu probable qu'un quelconque traitement spécifique ou symptomatique soit nécessaire.
Population pédiatrique
Ces informations s'appliquent aussi en cas de surdosage chez l'enfant.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
L'efficacité des estrogènes et des progestatifs peut être diminuée :
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
D'un point de vue clinique, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Mises en garde et précautions

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les données concernant les risques associés aux THS lors du traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison d'un risque absolu faible chez les femmes jeunes, la balance bénéfices/risques peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant une imagerie médicale telle qu'une une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par CLIMASTON 1 mg/5 mg, comprimé pelliculé, en particulier :
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous) ;
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
hypertension artérielle ;
troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;
diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
lithiase biliaire ;
migraines ou céphalées sévères ;
lupus érythémateux disséminé ;
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
épilepsie ;
asthme ;
otospongiose ;
méningiome.
Arrêt immédiat du traitement :
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
ictère ou altération de la fonction hépatique ;
augmentation significative de la pression artérielle ;
céphalées de type migraine inhabituelle ;
grossesse.
Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre
Chez les femmes ayant un utérus, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée . Le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans après l'arrêt du traitement. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou l'utilisation d'un traitement continu combiné estro-progestatif peut prévenir l'augmentation du risque associé aux estrogènes seuls.
Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
Cancer du sein
D'une façon générale, les résultats des études suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives et probablement aussi par des estrogènes seuls. Ce risque augmente avec la durée d'utilisation du THS.
Pour les associations estro-progestatives :
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré de façon cohérente une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient significative après environ 3 ans .
Pour les estrogènes seuls :
L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les études observationnelles ont rapporté pour la plupart une faible augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein qui est substantiellement plus faible que celui rapporté chez les utilisatrices d'associations estro-progestatives .
L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation mais diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Cancer des ovaires
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante mêta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, dont l'essai WHI, suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .
Accidents thrombo-emboliques veineux
Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement .
Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée .
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez les femmes ayant subi une chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée quatre à six semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
Chez les femmes sans antécédents personnels d'accidents thrombo-emboliques mais ayant des antécédents familiaux (1er degré) de thromboses à un jeune âge, des examens doivent être proposés après avoir évalué les limites (seulement certaines thrombophilies sont identifiées lors des examens). Si une thrombophilie de nature différente de celle d'un membre de la famille est identifiée ou si une thrombophilie est « sévère » (par exemple déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.
Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne prenant un traitement combiné estro-progestatif ou estrogènes seuls.
Pour les associations estro-progestatives :
Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors de l'utilisation d'un traitement combiné estro-progestatif. Le risque absolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l'utilisation de traitements estro-progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l'âge.
Pour les estrogènes seuls :
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls.
Accidents vasculaires cérébraux (AVC)
Les traitements combinés estro-progestatifs et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou l'ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Autres précautions d'emploi
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison, telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés, entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après 65 ans.
L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Cette association estro-progestative n'est pas contraceptive.

Conditions de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Durée de conservation
3 ans.

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