Absorption et distribution
La pharmacocinétique de la clofarabine a été étudiée chez 40 patients âgés de 2 à 19 ans et atteints de LAL ou de LAM en rechute ou réfractaire. Les patients ont été inclus dans une étude unique de phase I (n = 12) et deux études de phase II (n = 14 / n = 14) de sécurité et d'efficacité au cours desquelles ils ont reçu des doses multiples de clofarabine par perfusion intraveineuse .
Pharmacocinétique des patients âgés de 2 à 19 ans atteints de LAL ou de LAM en rechute ou réfractaire suite à l'administration de doses multiples de clofarabine par perfusion intraveineuse |
Paramètre | Estimations fondées sur une analyse non-compartimentale (n = 14 / n = 14) | Estimations fondées sur une autre analyse |
Distribution : |
Volume de distribution (état d'équilibre) | 172 l/m2 | |
Liaison des protéines plasmatiques | | 47,1 % |
Albumine sérique | | 27,0 % |
Élimination : |
β demi-vie de la clofarabine | 5,2 heures | |
Demi-vie du clofarabine triphosphate | | > 24 heures |
Clairance systémique | 28,8 l/h/m2 | |
Clairance rénale | 10,8 l/h/m2 | |
Dose éliminée par les urines | 57 % | |
Une analyse multidimensionnelle a montré que la pharmacocinétique de la clofarabine dépendait du poids et bien que la numération leucocytaire ait été identifiée comme ayant un impact sur la pharmacocinétique de la clofarabine, ce facteur n'a pas semblé suffisant pour permettre de déterminer un régime posologique pour chacun des patients en fonction de leur numération leucocytaire. Une perfusion intraveineuse de 52 mg/m² de clofarabine a produit une exposition équivalente quel qu'ait été le poids des patients. Par contre, la Cmax est inversement proportionnelle au poids du patient et, par conséquent, les enfants de faible poids pourront présenter une Cmax plus élevée au terme de la perfusion par rapport à un enfant « typique » de 40 kg ayant reçu la même dose de clofarabine par m². De ce fait, des temps de perfusion plus longs devront être envisagés chez les enfants pesant < 20 kg .
Biotransformation et élimination
La clofarabine est éliminée à la fois par voie rénale et non-rénale. Après 24 heures, environ 60 % de la dose est éliminée dans les urines sous forme inchangée. Les taux de clairance de la clofarabine semblent être bien plus élevés que la filtration glomérulaire suggérant que la filtration et la sécrétion tubulaire font partie des mécanismes de l'élimination rénale. Par contre, étant donné que la clofarabine n'a pas été détectée comme étant métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), les voies d'élimination non-rénales restent actuellement inconnues.
Aucune différence apparente de la pharmacocinétique n'a été observée entre les patients atteints de LAL et les patients atteints de LAM ni entre les hommes et les femmes.
Aucun impact sur l'efficacité ou la toxicité n'a été établi dans cette population après exposition à la clofarabine ou au clofarabine triphosphate.
Populations spécifiques :
Adultes (> 21 et < 65 ans)
Les données actuellement disponibles étant insuffisantes, elles ne nous permettent pas d'établir un profil de sécurité et d'efficacité de la clofarabine chez le patient adulte. Cependant, la pharmacocinétique de la clofarabine chez l'adulte souffrant de LAM en rechute ou réfractaire suite à l'administration d'une dose unique de 40 mg/m² de clofarabine par perfusion intraveineuse sur 1 heure était comparable à celle décrite ci-dessus pour les patients âgés de 2 à 19 ans avec LAL et LAM en rechute ou réfractaire suite à l'administration de 52 mg/m² de clofarabine par perfusion intraveineuse sur 2 heures pendant 5 jours consécutifs.
Sujets âgés (≥ 65 ans)
Les données actuellement disponibles étant insuffisantes, elles ne nous permettent pas d'établir le profil de sécurité et d'efficacité de la clofarabine chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
Insuffisance rénale
A ce jour, on ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique de la clofarabine chez les patients pédiatriques présentant une diminution de la clairance de la créatinine. Ces données indiquent néanmoins que la clofarabine aurait tendance à s'accumuler chez ce type de patients (voir le schéma ci-dessous).
Les données de pharmacocinétiques de population obtenues chez des patients adultes et pédiatriques suggèrent que les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée stable (clairance de la créatinine 30 - < 60 ml/min) recevant une dose réduite de 50 % présentent une exposition à la clofarabine similaire à ceux dont la fonction rénale est normale et qui reçoivent une dose standard.
AUC0-24 heures de la clofarabine par rapport à la clairance de la créatinine estimée initialement chez des patients âgés de 2 à 19 ans avec LAL ou LAM en rechute ou réfractaire (n = 11 / n = 12) suite à l'administration de doses multiples de clofarabine par perfusion intraveineuse (estimation de la clairance de la créatinine d'après la formule de Schwartz)
Insuffisance hépatique
Il n'y a pas d'expérience chez l'insuffisant hépatique (bilirubine sérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN), alors que le foie est un organe cible potentiel de la toxicité .