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Clopidogrel - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Clopidogrel appartient au groupe appelés Antiagrégants plaquettaires. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - B01AC04.

Principe actif: CLOPIDOGREL
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Clopidogrel ACCORD 75 mg- comprimé pelliculé - 75 mg - - 2017-06-07

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Clopidogrel ACTAVIS 75 mg- comprimé pelliculé - 75 mg - - 2010-07-13

ALCHEMIA LIMITED (ROYAUME-UNI) - Clopidogrel ALCHEMIA 75 mg- comprimé pelliculé - 75 mg - - 2010-06-28

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament Clopidogrel

  • comprimé pelliculé - 300 mg
  • comprimé pelliculé - 75 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Clopidogrel enregistré en France

Clopidogrel ACCORD 75 mg comprimé pelliculé

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Composition et Présentations

CLOPIDOGREL75 mg
sous forme de :HYDROGÉNOSULFATE DE CLOPIDOGREL

Posologie et mode d'emploi Clopidogrel ACCORD 75 mg comprimé pelliculé

Posologie
Adultes et sujets âgés

Comment utiliser Clopidogrel Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Clopidogrel ACTAVIS 75 mg comprimé pelliculé

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 75 mg

Composition et Présentations

CLOPIDOGREL75 mg
sous forme de :BÉSILATE DE CLOPIDOGREL111,86 mg

Posologie et mode d'emploi Clopidogrel ACTAVIS 75 mg comprimé pelliculé

1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas.
Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu:

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Présentations et l’emballage extérieur

Clopidogrel ALET 75 mg comprimé pelliculé

ALET PHARMACEUTICALS SA (GRECE)
Dosage: 75 mg

Composition et Présentations

CLOPIDOGREL75 mg
sous forme de :BÉSILATE DE CLOPIDOGREL

Posologie et mode d'emploi Clopidogrel ALET 75 mg comprimé pelliculé

Chez l'adulte et chez le sujet âgé 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas.
Pharmacogénétique Une faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une diminution de la réponse au clopidogrel. La posologie optimale chez les métaboliseurs lents reste encore à être déterminée

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Présentations et l’emballage extérieur

Clopidogrel FARMA APS 75 mg comprimé pelliculé

GENERIS FARMACEUTICA, SA (PORTUGAL)
Dosage: 75 mg

Composition et Présentations

CLOPIDOGREL75 mg

Posologie et mode d'emploi Clopidogrel FARMA APS 75 mg comprimé pelliculé

Chez l'adulte et le sujet âgé
1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas.

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Présentations et l’emballage extérieur

Clopidogrel ALCHEMIA 75 mg comprimé pelliculé

ALCHEMIA LIMITED (ROYAUME-UNI)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ALMUS 75 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ALMUS PHARMA 75 mg comprimé pelliculé

ALMUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ALTER 75 mg comprimé pelliculé

LABORATOIRES ALTER (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ARROW 75 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ARROW 75 mg comprimé pelliculé

ARROW (DANEMARK)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ARROW GENERIQUES 75 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ARROW LAB 75 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel BGR 75 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel BIOGARAN 75 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel BIOSTABILEX 75 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel BIPHAR 75 mg comprimé pelliculé

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel BOUCHARA-RECORDATI 75 mg comprimé pelliculé

BOUCHARA-RECORDATI (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel CADUCEUS PHARMA 75 mg comprimé pelliculé

CADUCEUS PHARMA LIMITED (ROYAUME-UNI)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel CRISTERS 75 mg comprimé pelliculé

CRISTERS (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel EG 75 mg comprimé pelliculé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel EG LABO 75 mg comprimé pelliculé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel EG LABO 75 mg comprimé pelliculé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ESP PHARMA 75 mg comprimé pelliculé

ESP PHARMA LIMITED (ROYAUME-UNI)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel EVOLUGEN 75 mg comprimé pelliculé

EVOLUPHARM (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ISOMED 75 mg comprimé pelliculé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel IWA 75 mg comprimé pelliculé

IWA CONSULTING APS (DANEMARK)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel KRKA 75 mg comprimé pelliculé

KRKA (SLOVENIE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel KRKA D.D. 75 mg comprimé pelliculé

KRKA (SLOVENIE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel MIDAS 75 mg comprimé pelliculé

MIDAS GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel MYLAN 75 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel MYLAN PHARMA 75 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel NUCLEUS 75 mg comprimé pelliculé

NUCLEUS EHF (ISLANDE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel OPENING PHARMA 75 mg comprimé pelliculé

OPENING PHARMA FRANCE (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel PHARMATHEN 75 mg comprimé pelliculé

PHARMATHEN (GRECE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel PHR LAB 75 mg comprimé pelliculé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg comprimé pelliculé

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel RATIOPHARM GmbH 75 mg comprimé pelliculé

ARCHIE SAMUEL (RÉPUBLIQUE TCHÈQUE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel REF 75 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel RPG 75 mg comprimé pelliculé

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel SANDOZ 75 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel SPECIFAR 75 mg comprimé pelliculé

SPECIFAR S.A (GRECE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel TEVA 75 mg comprimé pelliculé

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel TEVA PHARMA 75 mg comprimé pelliculé

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel TEVA SANTE 75 mg comprimé pelliculé

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel WOCKHARDT 75 mg comprimé pelliculé

WOCKHARDT UK LIMITED (ROYAUME-UNI)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel WYETH 75 mg comprimé pelliculé

DR. REDDY'S LABORATORIES (ROYAUME-UNI)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ZENTIVA 300 mg comprimé pelliculé

ZENTIVA (RÉPUBLIQUE TCHÈQUE)
Dosage: 300 mg

Clopidogrel ZENTIVA 75 mg comprimé pelliculé

SANOFI-AVENTIS GROUPE (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ZF 75 mg comprimé pelliculé

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Clopidogrel ZYDUS 75 mg comprimé pelliculé

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 75 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Clopidogrel

Indications

Prévention des évènements athérothrombotiques
CLOPIDOGREL USV EUROPE est indiqué chez :
les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'une maladie artérielle périphérique établie.
les patients adultes souffrant du syndrome coronarien aigu :
syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d'une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l'acide acétylsalicylique (AAS).
infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST, en association avec l'AAS chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.
Prévention des évènements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire
Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de risque d'événements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui présentent un faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l'AAS, dans la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques, incluant l'AVC.

Pharmacodynamique - Clopidogrel

Le clopidogrel est une prodrogue dont l'un des métabolites est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l'activation du complexe GPIIb-IIIa médiée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes de l'ADP est également inhibée par la neutralisation de l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libérée.
Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.
Effets pharmacodynamiques
L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40 % à 60 %. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

Mécanisme d'action Clopidogrel

Le clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire, et donc l'activation du complexe GPIIb-IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaire est inhibée. Le clopidogrel nécessite une biotransformation pour exercer son action antiagrégante. Le clopidogrel inhibe également l'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes en neutralisant l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libérée. L'activité du clopidogrel est liée à une modification irréversible du récepteur plaquettaire de l'ADP. En conséquence lors du traitement par clopidogrel le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie, la restauration d'une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.
L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40 % à 60 %. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.
La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 4 études menées en double-aveugle chez plus de 80 000 patients: l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les études CURE, CLARITY et COMMIT qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l'AAS et à d'autres traitements conventionnels.
Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d'athérothrombose qui s'est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement: clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l'AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus du myocarde.
Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7 %, [95 % IC: 0,2 à 16,4; p=0,045). Ceci permet, par rapport à l'AAS, d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC: 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d'un nouvel événement ischémique. L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8 %) et l'AAS (6,0 %).
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR=23,7 %; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR=7,3 %; IC: -5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0 %; IC: -22,5 à 11,7 [p=0,639]). De plus, une analyse en sous groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.
Puisque l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l'efficacité dans chacun des sous-groupes, il n'est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de l'événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.
Syndrome coronaire aigu
L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en association de l'AAS (75 à 325 mg par jour) et d'autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6 %) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90 % des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.
Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3 %) dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4 %) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20 % (IC à 95 %: 10 %-28 %, p=0,00009) en faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17 % chez les patients traités de façon conservatrice, de 29 % lorsqu'ils bénéficiaient d'une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10 % lorsqu'ils bénéficiaient d'un pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22 % (IC: 8,6-33,4), 32 % (IC: 12,8-46,4), 4 % (IC: -26,9-26,7), 6 % (IC: -33,5-34,3) et 14 % (IC: -31,6-44,2) durant les intervalles respectifs suivants: 0-1 mois, 1-3 mois, 3-6 mois, 6-9 mois et 9-12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n'a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait .
L'utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR=43,3 %; IC: 24,3 %-57,5 %) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2 %; IC: 6,5 %- 28,3 %).
Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5 %) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1 187 (18,8 %) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif de 14 % (IC à 95 %: 6 %-21 %, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6 %) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8 %) dans le groupe placebo]. Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.
Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une revascularisation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17 % de la population totale de l'étude CURE) ayant bénéficié d'une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2 % en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu'une réduction significative du risque relatif de 23,9 % sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n'a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l'ensemble de l'étude.
Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GPIIb-IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC). L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75 à 325 mg par jour).
Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo: CLARITY et COMMIT.
L'étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d'un IDM avec susdécalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo (n=1 739), en association pour les 2 groupes à l'AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère principal d'évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l'hôpital, le décès ou la récidive d'un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n'ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d'évaluation était le décès ou une récidive d'IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l'hôpital. Dans la population de l'étude, 19,7 % des patients inclus étaient des femmes et 29,2 % des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7 % des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine: 68,7 %, non spécifiques de la fibrine: 31,1 %), 89,5 % une héparine, 78,7 % des bêtabloquants, 54,7 % des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et 63 % des statines.
Quinze pourcent (15,0 %) des patients du groupe clopidogrel et 21,7 % du groupe placebo ont présenté un évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7 % et une réduction des odds de 36 % en faveur du clopidogrel (IC 95 %: 24-47 %; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l'âge et le sexe des patients, la localisation de l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.
L'étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d'IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l'ECG (sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l'AAS (162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital. Les 2 critères principaux d'évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d'un évènement du critère combiné associant récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l'étude 27,8 % des patients inclus étaient des femmes, 58,4 % des patients avaient 60 ans ou plus (26 % avaient 70 ans ou plus) et 54,5 % des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.
Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7 % (p=0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9 % (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5 % et 0,9 % respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit l'âge, le sexe et la présence ou non d'un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Clopidogrel

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d'une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ
2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d'une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.
Distribution
In vitro, le clopidogrel et le principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (98% et 94%, respectivement). La liaison n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Métabolisme
Le clopidogrel est largement métabolisé par le foie. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d'abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.
La Cmax du métabolite actif est 2 fois plus élevé après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d'entretien de 75 mg par jour. La Cmax est observée environ 30 à 60 minutes après la prise
Élimination
Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d'élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la formation à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19.
L'allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les allèles CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d'environ 2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP2C19 des patients.
Une étude croisée menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration de 300 mg, suivie de 75 mg par jour, et 600 mg, suivie de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (état d'équilibre). Aucune différence importante ni dans l'exposition au métabolite actif, ni dans l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) n'a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5µM d'ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5) par rapport à l'IAP de 39% (à 24 heures) et 58% (à J5) chez les métaboliseurs rapides et 37% (à 24 heures) et 60% (à J5) chez les métaboliseurs intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l'exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l'IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieure à l'IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l'IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population de patients n'a pas été établie dans les résultats des essais cliniques.
Dans une méta-analyse incluant 6 études de 335 sujets traités par clopidogrel à l'état d'équilibre, il a été montré que l'exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l'IAP (avec 5 µM d'ADP) a diminué avec des différences dans l'IAP de 5,9% et de 21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l'étude présentée ci-dessus.
L'influence du génotype du CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients traités par clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué cet effet chez les patients traités par clopidogrel pour lesquels il y a des résultats en fonction du génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.
Dans TRITON-TIMI 38 et 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux d'événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.
Dans CHARISMA et une étude de cohorte (Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux d'événements n'a été observée en fonction du type de métabolisation.
Aucune de ces analyses n'était de taille suffisante pour détecter des différences dans les résultats chez les métaboliseurs lents.
Populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières.
Insuffisants rénaux
Après des doses répétées de 75 mg de clopidogrel par jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.
Insuffisants hépatiques
Après l'administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L'allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.
Particularités ethniques
La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l'origine d'un métabolisme du CYP2C19 intermédiaire et lent varie en fonction l'origine ethnique (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d'évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Clopidogrel en fonction de la voie d'administration

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses répétées de 75 mg/jour. Les taux plasmatiques de la molécule inchangée sont cependant très faibles et en dessous de la limite de quantification (0,00025 mg/l) à partir de la deuxième heure après la prise. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50 %.
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique et le principal métabolite, dépourvu d'activité pharmacologique, est le dérivé acide carboxylique qui constitue près de 85 % du taux plasmatique des produits circulants. La concentration plasmatique maximale de ce métabolite (qui se situe autour de 3 mg/l après doses répétées de 75 mg) est obtenue 1 heure environ après l'administration.
Le clopidogrel est une pro-drogue. Le métabolite actif, un dérivé thiol, est formé par oxydation du clopidogrel en 2-oxo-clopidogrel suivie d'une hydrolyse. L'étape d'oxydation est régulée principalement par les iso-enzymes 2B6 et 3A4 du Cytochrome P450 et dans une moindre proportion par les iso-enzymes 1A1, 1A2 et 2C19. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire. Ce métabolite n'a pas été détecté dans le plasma.
Dans la gamme de posologie de 50 mg à 150 mg de clopidogrel, le principal métabolite circulant présente une pharmacocinétique linéaire (concentrations plasmatiques proportionnelles à la dose).
In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98 % et de 94 %). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C (carbone 14) chez l'homme, 50 % environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46 % environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, les taux plasmatiques du principal métabolite circulant ont été plus faibles chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min) par rapport aux sujets présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min) et par rapport aux taux observés dans les autres études menées chez les volontaires sains. Bien que le taux d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ait été plus faible (25 %) que celui observé chez les sujets sains, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les malades.
Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de clopidogrel ont été évaluées dans une étude en dose unique et en doses réitérées, chez des sujets sains et des malades cirrhotiques (classe A ou B de Child-Pugh). Une dose quotidienne de 75 mg de clopidogrel pendant 10 jours a été bien tolérée. La Cmax du clopidogrel à la fois après une dose unique et à l'état d'équilibre chez les malades cirrhotiques a été plusieurs fois supérieure à celle des sujets sains. Cependant, les concentrations plasmatiques du principal métabolite circulant ainsi que l'effet de clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et sur le temps de saignement ont été comparables entre ces deux groupes.

Effets indésirables - Clopidogrel

Résumé du profil de sécurité
La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l'étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s'est montrée globalement comparable à celle de l'AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci-dessous. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.
Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
Dans CAPRIE, chez les patients traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3 %. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et l'AAS.
Dans CURE, il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs avec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les patients qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les patients qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6 % pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3 % pour le groupe placebo + AAS.
Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS versus placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.
Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.
Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7 % versus 4,3 %). Les saignements majeurs étaient essentiellement d'origine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3 % dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5 % dans le groupe placebo + AAS), principalement d'origine gastro-intestinale (3,5 % versus 1,8 %). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4 % versus 0,8 %). Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1 % dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7 % dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8 % versus 0,6 %).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de systèmes d'organes
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare, fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopénie, leucopénie, éosinophilie
Neutropénie, y compris neutropénie sévère
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) , aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombopénie sévère, hémophilie A acquise, granulopénie, anémie
Affections du système immunitaire
Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) *
Affections psychiatriques
Hallucinations, confusion
Affections du système nerveux
Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement
Troubles du goût
Affections oculaires
Saignement oculaire (conjonctival, intra-oculaire, rétinien)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Vertige
Affections vasculaires
Hématome
Hémorragie grave, hémorragie d'une plaie opératoire, vascularite, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumopathie à éosinophiles
Affections gastro-intestinales
Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie
Ulcère gastrique ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence
Hémorragie rétro-péritonéale
Hémorragie gastro-intestinale et rétro-péritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite
Affections hépatobiliaires
Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Contusion
Rash, prurit, saignement cutané (purpura)
Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), angiœdème, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, syndrome de DRESS (rash cutané avec éosinophilie et symptômes systémiques), rash érythémateux, exfoliation cutanée, urticaire, eczéma, lichen plan
Affections des organes de reproduction et du sein
Gynécomastie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Saignement musculo-articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie
Glomérulonéphrite, élévation de la créatininémie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Saignement au point d'injection
Fièvre
Investigations
Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes
* Information relative au clopidogrel, avec fréquence « indéterminée ».

Contre-indications - Clopidogrel

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Insuffisance hépatique sévère.
Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal .
Allaitement
Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par le clopidogrel.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'altération de la fécondité avec le clopidogrel.

Surdosage

Un surdosage suite à l'administration de clopidogrel peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. L'instauration d'un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement. Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

Interactions avec d'autres médicaments

Anticoagulants oraux: l'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements .
Anti GPIIb IIIa: le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb IIIa .
Acide acétylsalicylique (AAS): l'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence . Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an.
Héparine: dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence .
Thrombolytiques: la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d'accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS .
Anti inflammatoires non stéoridiens AINS: une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox 2 impose la prudence .
Interactions avec d'autres médicaments:
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association avec des médicaments inhibant le CYP2C19 doit être déconseillée .
Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment: oméprazole et esoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):
Dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par jour) a été administré seul ou en association avec l'oméprazole (80 mg en prise simultanée avec le clopidogrel) pendant 5 jours. Lors de l'administration concomitante de clopidogrel et d'oméprazole, l'exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminué de 45 % à J1 et de 40 % à J5 et l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire avec 5 µM d'ADP a diminué de 39 % à J1 et de 21 % à J5. Une autre étude a montré que la prise de clopidogrel et d'oméprazole à 12 heures d'intervalle n'évite pas cette interaction qui est probablement liée à l'effet inhibiteur de l'oméprazole sur le CYP2C19. Une interaction similaire est attendue avec l'ésoméprazole.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l'association d'oméprazole ou d'ésoméprazole doit être déconseillée . Il n'existe pas de donnée concluante sur une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les autres IPP.
Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l'exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Autres médicaments
Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'œstrogènes.
L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.
Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité enzymatique du Cytochrome P450 2C9. Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le Cytochrome P450 2C9. Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne est bien tolérée.
En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb IIIa, sans manifestation notable d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.

Mises en garde et précautions

Saignements et troubles hématologiques
En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement .
Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti- Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2 ou inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou par un autre médicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline . Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements .
Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les malades doivent informer leurs médecins ou dentistes du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).
Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l'AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d'évolution potentiellement fatale qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
Hémophilie acquise
Des cas d'hémophilie acquise ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d'hémophilie acquise est confirmée doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.
Accident vasculaire cérébral ischémique récent
En l'absence de données, le clopidogrel n'est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP2C19 des patients.
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entrainer une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée .
Substrats du CYP2C8
La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un médicament substrat du CYP2C8 .
Réactions croisées entre thiénopyridines
Il convient de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel), des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées . Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie.
Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.
Insuffisance rénale
On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade .
Insuffisance hépatique
L'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population .
Excipient à effet notoire
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Ce médicament contient de la laque aluminique de jaune orangé S (E110). Son utilisation peut entraîner des réactions allergiques.

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