Absorption
La majeure partie (80 %) du clorazépate est rapidement décarboxylée dans l'estomac pour donner du desméthyldiazépam, dont la concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 heure environ (Tmax ≃ 1 heure).
Distribution
Le volume de distribution du desméthyldiazépam est de l'ordre de 1 l/kg.
La liaison aux protéines est importante, supérieure à 97 %.
Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.
Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.
Biotransformation et élimination
Le métabolite principal du clorazépate est le desméthyldiazépam, également actif, dont la demi-vie est plus importante que celle de la molécule-mère (entre 30 et 150 heures).
L'hydroxylation de cette molécule donne naissance à un autre métabolite actif, l'oxazépam.
L'inactivation se fait par glucuroconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.
Populations à risque
Sujet âgé
Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe de diminuer les doses.
Insuffisant hépatique
On note une augmentation de la demi-vie, avec baisse de la clairance plasmatique totale.
Ils sont en rapport avec la dose ingérée, la sensibilité individuelle du patient.
Effets indésirables neuro-psychiatriques
amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose ;
troubles du comportement et troubles paradoxaux, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation, hallucinations, état confuso-onirique ;
dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement ;
sensations ébrieuses, céphalées, ataxie ;
confusion, baisse de vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension ;
modifications de la libido.
Effets indésirables cutanés
éruptions cutanées, prurigineuses ou non.
Effets indésirables généraux
hypotonie musculaire, asthénie ;
chute.
Effets indésirables oculaires
diplopie.
Affections du système immunitaire
réactions d'hypersensibilité.
Mises en garde spéciales
TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE
L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.
DEPENDANCE
Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.
Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance:
durée du traitement ;
dose ;
antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.
Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.
Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.
Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.
D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.
Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises ; ceci n'a pas été observé avec le
clorazépate dipotassique compte-tenu de sa longue demi-vie .
L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.
Des cas d'abus ont également été rapportés.
PHENOMENE DE REBOND
Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.
AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES
Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.
TROUBLES DU COMPORTEMENT ET TROUBLES PARADOXAUX
Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :
Peuvent être observés :
aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité ;
idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique ;
désinhibition avec impulsivité, colère ;
euphorie, irritabilité ;
amnésie antérograde ;
suggestibilité.
Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :
comportement inhabituel pour le patient ;
comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient ;
conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.
Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Elles sont plus fréquemment observées chez les enfants et les sujets âgés.
RISQUE D'ACCUMULATION
Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .
Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.
Une adaptation posologique peut être nécessaire .
SUJET AGE
Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation, de sensations ébrieuses et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population. Une diminution de la posologie est recommandée.
Précautions d'emploi
La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non .
CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR OU UNE ANXIETE ASSOCIEE A UNE DEPRESSION
Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.
MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT
Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.
Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL OU HEPATIQUE
Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple .
INSUFFISANT RESPIRATOIRE
Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).
La prise d'alcool ou de produit en contenant est déconseillée .
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