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Clozapine - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Clozapine appartient au groupe appelés Dérivés de la dibenzodiazépine. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - N05AH02.

Principe actif: CLOZAPINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Clozapine ACCORD 100 mg- comprimé sécable - 100 mg - - 2018-06-05

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Clozapine ACCORD 25 mg- comprimé sécable - 25 mg - - 2018-06-05

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Clozapine ARROW 100 mg- comprimé sécable - 100 mg - - 2018-10-10

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé sécable - 100 mg
  • comprimé sécable - 25 mg
  • comprimé sécable - 50 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Clozapine enregistré en France

Clozapine ACCORD 100 mg comprimé sécable

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Composition et Présentations

CLOZAPINE100 mg

Posologie et mode d'emploi Clozapine ACCORD 100 mg comprimé sécable

Posologie
La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale sera utilisée. Pour des posologies non réalisables/adaptées à ce dosage, d'autres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques d'hypotension, de convulsions et de sédation.
L'instauration d'un traitement par CLOZAPINE ACCORD doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ³ 3500/mm3 (3,5 x 109/l) et un nombre absolu de PNN ³ 2000/mm3 (2 x 109/l), situés dans les limites normales standardisées.
Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques avec CLOZAPINE ACCORD, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine .
Passage au CLOZAPINE ACCORD chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique
En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer CLOZAPINE ACCORD en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE ACCORD doit être instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d'interrompre d'abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.
Les posologies recommandées sont les suivantes :

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Présentations et l’emballage extérieur

Clozapine TEVA 100 mg comprimé sécable

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Composition et Présentations

CLOZAPINE100 mg

Posologie et mode d'emploi Clozapine TEVA 100 mg comprimé sécable

Posologie
La posologie doit être ajustée individuellement. Pour chaque patient, il convient d'utiliser la dose efficace minimale. Pour les doses non réalisables/adaptées à ce dosage, d'autres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques d'hypotension, de convulsions et de sédation.
L'instauration d'un traitement par CLOZAPINE TEVA doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) au sein de limites normales standardisées.
Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec la clozapine, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine .
Passage d'un précédent antipsychotique à CLOZAPINE TEVA
Il est généralement recommandé de ne pas utiliser CLOZAPINE TEVA en association avec d'autres antipsychotiques. Lorsqu'un traitement par CLOZAPINE TEVA doit être instauré chez un patient recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d'interrompre d'abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.
Les posologies suivantes sont recommandées :

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Présentations et l’emballage extérieur

Clozapine ACCORD 25 mg comprimé sécable

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Clozapine ARROW 100 mg comprimé sécable

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Clozapine ARROW 25 mg comprimé sécable

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Clozapine ARROW 50 mg comprimé sécable

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Clozapine BIOGARAN 100 mg comprimé sécable

PANPHARMA (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Clozapine BIOGARAN 25 mg comprimé sécable

PANPHARMA (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Clozapine CHIESI 100 mg comprimé sécable

GENTHON BV (PAYS-BAS)
Dosage: 100 mg

Clozapine CHIESI 25 mg comprimé sécable

GENTHON BV (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg

Clozapine CHIESI 50 mg comprimé sécable

GENTHON BV (PAYS-BAS)
Dosage: 50 mg

Clozapine EG 100 mg comprimé sécable

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Clozapine EG 25 mg comprimé sécable

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Clozapine MYLAN 100 mg comprimé sécable

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Clozapine MYLAN 25 mg comprimé sécable

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Clozapine TEVA 25 mg comprimé sécable

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Clozapine

Indications

Schizophrénie résistante au traitement
CLOZAPINE BIOGARAN est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.
La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante.
Psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson
CLOZAPINE BIOGARAN est également indiquée pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

Pharmacodynamique

Clozapine est un médicament antipsychotique différent des antipsychotiques classiques.
Lors d'expérimentations pharmacologiques chez l'animal, cette molécule n'induit pas de catalepsie et n'inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle ne possède qu'une faible affinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, mais exerce une forte activité bloquante du récepteur D4.
Clozapine a des puissants effets anti-a-adrénergique, anticholinergique, antihistaminique et inhibiteur de la réaction d'éveil. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Pharmacocinétique

Absorption
Le taux d'absorption de la clozapine administrée par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d'absorption sont indépendants de la prise alimentaire.
La clozapine un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.
Distribution
À l'état d'équilibre, lorsque le médicament est administré deux fois par jour, le pic de concentrations sanguines est atteint en moyenne après 2,1 heures (intervalle de 0,4 à 4,2 heures), et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La clozapine se lie pour environ 95 % aux protéines plasmatiques.
Biotransformation/métabolisme
La clozapine est presque complètement métabolisée avant l'excrétion par le CYP1A2 et le CYP3A4, et dans une certaine mesure par le CYP2C19 et le CYP2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite desméthyl s'est révélé actif. Ses effets pharmacologiques ressemblent à ceux de la clozapine, mais ils sont considérablement plus faibles et de courte durée.
Élimination
Son élimination est biphasique, avec une demi-vie d'élimination moyenne de 12 heures (intervalle : 6 à 26 heures). Après administration de doses uniques de 75 mg, la demi-vie d'élimination moyenne était de 7,9 heures ; elle passait à 14,2 heures lorsque l'état d'équilibre était atteint par l'administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours.
Seules des traces de substance inchangée sont détectées dans l'urine et dans les selles, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans l'urine et 30 %, dans les selles.
Linéarité/non-linéarité
Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d ‘équilibre par une augmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Clozapine en fonction de la voie d'administration

Absorption
Le taux d'absorption de CLOZAPINE ACCORD administré par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d'absorption sont indépendants de la prise alimentaire.
CLOZAPINE ACCORD a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.
Distribution
A l'équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre 0,4 et 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %.
Biotransformation/métabolisme
CLOZAPINE ACCORD est presque complètement métabolisé avant l'excrétion par les CYP 1A2 et CYP 3A4, et dans une certaine mesure par les CYP 2C19 et CYP 2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée.
Elimination
L'élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie d'élimination est de 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie d'élimination moyenne est de 7,9 heures ; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d'équilibre est atteint par administration quotidienne de 75 mg pendant au moins 7 jours. On ne trouve que des traces de médicament inchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d ‘équilibre par une augmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.
Absorption
Le taux d'absorption de la clozapine administré par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d'absorption sont indépendants de la prise alimentaire.
La clozapine a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.
Distribution
A l'équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre 0,4 et 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %.
Biotransformation
La clozapine presque complètement métabolisé avant l'excrétion par les CYP 1A2 et CYP 3A4, et dans une certaine mesure par les CYP 2C19 et CYP 2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée.
Élimination
L'élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie d'élimination est de 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie d'élimination moyenne est de 7,9 heures ; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d'équilibre est atteint par administration quotidienne de 75 mg pendant au moins 7 jours. On ne trouve que des traces de médicament inchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d'équilibre par une augmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.
Le taux d'absorption de la clozapine administrée par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d'absorption sont indépendants de la prise alimentaire.
La clozapine a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %. A l'équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre 0,4 et 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %. L'élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie d'élimination est de 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie d'élimination moyenne est de 7,9 heures; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d'équilibre est atteint par administration quotidienne de 75 mg pendant au moins 7 jours. Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d'équilibre par une augmentation linéairement proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.
La clozapine est presque complètement métabolisé. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée. On ne trouve que des traces de médicament inchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fèces.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques.
Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose . Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.
Les effets indésirables graves les plus rencontrés avec la clozapine sont l'agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre . Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et l'hyper-salivation.
Les données issues des essais cliniques ont montré qu'une proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1% à 15,6%) avait interrompu le traitement en raison d'un évènement indésirable, en prenant en compte uniquement les évènements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquents considérés comme étant à l'origine d'une interruption de traitement sont la leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et les troubles psychotiques.
Systèmes sanguin et lymphatique
Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par clozapine. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire . Le Tableau 3 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par clozapine.
Tableau 3. Incidence estimée de l'agranulocytose1
Période de traitement
Incidence de l'agranulocytose pour 100.000 personnes - semaines2 d'observation
Semaines 0 à 18
32,0
Semaines 19 à 52
2,3
Semaines 53 et au-delà
1,8
1 Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.
2 L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés à la clozapine avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100000 personnes - semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100.000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100.000) avant de présenter une agranulocytose.
L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70 %) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapportée lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par clozapine sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de la clozapine et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement.
Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus .
Troubles du système nerveux
Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.
La clozapine peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l'apparition de complexes pointes - ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par clozapine peut entraîner un délire.
Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous clozapine traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorés sous clozapine.
Troubles cardiaques
Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par clozapine, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.
Une minorité de patients traités par clozapine a eu des modifications de l'ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.
Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par clozapine. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.
Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l'éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.
Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex. : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.
Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par clozapine.
Troubles vasculaires
De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.
Appareil respiratoire
Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement .
Appareil digestif
Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare . Le traitement par clozapine pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d'aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.
Atteintes hépato-biliaires
Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par clozapine doit être arrêté . De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.
Atteintes rénales
Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par clozapine.
Atteintes des organes de reproduction
De très rares cas de priapisme ont été signalés.
Troubles généraux
Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant de la clozapine en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.
Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées .
Tableau des effets indésirables
Le Tableau 4 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.
Tableau 4. Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques
Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 - < 1/100), rare (≥ 1/10 000 - < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquence indéterminée :
Septicémie*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Leucopénie / diminution des GB / neutropénie, éosinophilie, leucocytose
Peu fréquent :
Agranulocytose
Rare :
Anémie
Très rare :
Thrombopénie, thrombocytémie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée :
Angio-œdème*, vasculite leucocytoclastique*
Affections endocriniennes
Fréquence indéterminée :
Pseudo-phéochromocytome*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
Prise de poids
Rare :
Diabète, tolérance au glucose diminuée, obésité*
Très rare :
Coma diabétique hyperosmolaire, acidocétose, hyperglycémie sévère, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie
Affections psychiatriques
Fréquent :
Dysarthrie
Peu fréquent :
Dysphémie
Rare :
Agitation, nervosité
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Somnolence/sédation, sensation vertigineuse
Fréquent :
Crises épileptiques/convulsions/secousses myocloniques, symptômes extrapyramidaux, akathisie, tremblements, rigidité, céphalée
Peu fréquent :
Syndrome malin des neuroleptiques
Rare :
Confusion, délire
Très rare :
Dyskinésies tardives, symptômes obsessionnels compulsifs
Fréquence indéterminée :
Syndrome cholinergique (après un arrêt brutal)*, modifications de l'électroencéphalogramme*, syndrome de la tour de Pise (pleurothotonus)*
Affections oculaires
Fréquent :
Vision floue
Affections cardiaques
Très fréquent :
Tachycardie
Fréquent :
Modifications de l'électrocardiogramme
Rare :
Collapsus circulatoire, arythmies, myocardite, péricardite/épanchement péricardique
Très rare :
Cardiomyopathie, arrêt cardiaque
Fréquence indéterminée :
Infarctus du myocarde parfois fatal*, myocardite parfois fatale*, douleur thoracique/angor*, fibrillation auriculaire*, palpitations*, insuffisance de la valve mitrale associée à une cardiomyopathie induite par la clozapine*
Affections vasculaires
Fréquent :
Syncope, hypotension orthostatique, hypertension
Rare :
Thromboembolie
Fréquence indéterminée :
Hypotension*, thromboembolie veineuse
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare :
Fausse route, pneumonie et infection du tractus respiratoire inférieur pouvant être fatal, syndrome d'apnée du sommeil*
Très rare :
Dépression ou arrêt respiratoire
Fréquence indéterminée :
Epanchement pleural*, congestion nasale*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Constipation, sialorrhée
Fréquent :
Nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche
Rare :
Dysphagie
Très rare :
Occlusion intestinale / iléus paralytique / fécalome, augmentation de volume de la glande parotide
Fréquence indéterminée :
Mégacôlon parfois fatal*, infarctus/ischémie intestinal parfois fatal*, diarrhée*, gêne abdominale/brûlures d'estomac/dyspepsie*, colites*
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Elévation des enzymes hépatiques
Rare :
Pancréatite, hépatite, ictère cholestatique
Très rare :
Nécrose hépatique fulminante
Fréquence indéterminée :
Stéatose hépatique*, nécrose hépatique*, hépatotoxicité*, fibrose hépatique*, cirrhose hépatique*, troubles hépatiques incluant ces évènements hépatiques conduisant à des conséquences engageant le pronostic vital telles que des lésions du foie (hépatiques, cholestatiques et mixtes), une insuffisance hépatique pouvant être fatale et une transplantation hépatique*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare :
Réactions cutanées
Fréquence indéterminée :
Trouble de la pigmentation*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée :
Rhabdomyolyse, faiblesse musculaire*, spasmes musculaires*, douleurs musculaires*, lupus systémique érythémateux*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Rétention urinaire, incontinence urinaire
Très rare :
Néphrite interstitielle
Fréquence indéterminée :
Insuffisance rénale*, énurésie nocturne*
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence indéterminée :
Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare :
Priapisme
Fréquence indéterminée :
Ejaculation rétrograde*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
Hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation et de la régulation thermique, fièvre, fatigue
Très rare :
Mort subite inexpliquée
Fréquence indéterminée :
Polysérite*
Investigations
Rare :
Augmentation de la CPK
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Peu fréquent :
Chutes (associées à des convulsions, de la somnolence, de l'hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle induites par la clozapine)*
*Effets indésirables issus de l'expérience après commercialisation via les rapports de cas spontanés et de la littérature.
De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement de l'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ont été observés bien qu'il n'y ait pas de relation clairement établie avec l'utilisation de ce médicament.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.
Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).
Antécédent d'agranulocytose induite par clozapine.
Insuffisance médullaire fonctionnelle.
Epilepsie non contrôlée.
Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.
Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelque soit l'étiologie.
Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex.: myocardite).
Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.
Iléus paralytique.
Un traitement par la clozapine ne doit pas être initié en même temps que des médicaments connus pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose; l'administration concomitante d'antipsychotiques retard n'est pas recommandée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d'effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-fœtal, de la parturition, ou du développement postnatal . La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.
Allaitement
Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein; par conséquent, les mères traitées par la clozapine ne doivent pas allaiter.
Femmes en âge de procréer
Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE CHIESI peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

Surdosage

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel avec la clozapine, pour lesquels l'évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour aux environs de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une décompensation cardiaque ou une pneumopathie d'inhalation et se sont produits après l'ingestion de doses supérieures à 2000 mg. Des cas d'évolution favorable ont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg de clozapine. Par contre, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à la clozapine, l'ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais été létale.
Signes et symptômes
Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ; sialorrhée, mydriase, vision floue, labilité thermique, hypotension, collapsus vasculaire, tachycardie, arythmie cardiaque ; pneumopathie d'inhalation, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.
Traitement
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour la clozapine.
Lavage gastrique et/ou l'administration de charbon activé dans les 6 heures suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou sanguine ne semble pas être efficace. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance des signes vitaux, contrôle électrolytique et de l'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l'emploi d'épinéphrine doit être évité compte tenu de la possibilité d'un effet inverse de l'épinéphrine.
Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité d'effets différés.

Interactions avec d'autres médicaments

Associations contre-indiquées
Les substances connues pour leur potentiel considérable à inhiber la fonction médullaire ne doivent pas être prises simultanément avec CLOZAPINE TEVA .
Les antipsychotiques à effet retard (qui ont un potentiel myélosuppresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE TEVA, car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie .
La consommation d'alcool doit être évitée pendant le traitement par CLOZAPINE TEVA, car il peut potentialiser l'effet sédatif.
Précautions incluant un ajustement posologique
CLOZAPINE TEVA peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que narcotiques, antihistaminiques et benzodiazépines. La prudence est de mise lorsqu'on instaure le traitement par CLOZAPINE TEVA chez des patients qui reçoivent une benzodiazépine ou tout autre psychotrope. Ces patients pourraient présenter un risque accru de collapsus circulatoire pouvant, dans de rares cas, être profond et entraîner un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. On ignore si un ajustement posologique contribue à éviter un collapsus cardiaque ou respiratoire.
En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence est indispensable lors de l'administration concomitante de substances exerçant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.
En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine est susceptible de modérer l'effet hypertenseur de la norépinéphrine ou d'autres agents essentiellement alpha-adrénergiques, et d'inverser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.
L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d'éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tel la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient étés rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations d'œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustement de la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de l'initiation ou l'arrêt des contraceptifs hormonaux. Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINE TEVA lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d'arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.
Il a été rapporté des cas d'interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d'évènements indésirables associés à CLOZAPINE TEVA. La nature de cette interaction n'a pas été totalement explicitée.
L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l'oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l'efficacité de CLOZAPINE TEVA devra être considérée lors de l'administration simultanée avec ces substances.
Autres
L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).
Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la coadministration de CLOZAPINE TEVA et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.
La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.
Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de CLOZAPINE TEVA avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QTc ou un trouble électrolytique.
Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.
Tableau 2 : Les interactions médicamenteuses les plus courantes avec la clozapine
Médicament
Interactions
Commentaire
Myélosuppresseurs (par ex. carbamazépine, chloramphénicol), sulfamides (par ex. cotrimoxazole), analgésiques pyrazolés (par ex. phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retards injectables
L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.
CLOZAPINE TEVA ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu .
Benzodiazépines
L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire qui peut conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.
Bien que la survenue soit rare, la prudence est requise lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand la clozapine est ajoutée à un traitement par benzodiazépine déjà établi.
Anticholinergiques
La clozapine potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.
Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anti-cholinergiques, par ex. constipation, particulièrement lorsqu'ils sont utilisés pour corriger une hypersalivation.
Antihypertenseurs
La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.
La prudence est conseillée si CLOZAPINE TEVA est utilisé en même temps que des agents antihypertenseurs. Les patients doivent être informés du risque d'hypotension, principalement durant la période de titrage initial.
Alcool, IMAOs, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines
Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence des prestations cognitives et motrices en cas d'utilisation concomitante avec ces substances.
La prudence est conseillée si CLOZAPINE TEVA s'utilise en même temps que d'autres substances agissant sur le SNC. Informer les patients des possibles effets sédatifs additifs et les mettre en garde de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.
Substances à forte liaison protéique (par ex. warfarine et digoxine)
La clozapine peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances en raison d'un déplacement des protéines plasmatiques.
Les patients doivent être surveillés à la recherche de l'apparition d'effets indésirables associés à ces substances, et la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée si nécessaire.
Phénytoïne
L'ajout de phénytoïne à un schéma impliquant la clozapine peut engendrer une baisse des concentrations plasmatiques de clozapine.
Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être étroitement surveillé en vue de détecter toute aggravation ou récurrence des symptômes psychotiques.
Lithium
L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de développer un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).
Observer tout signe ou symptôme de SMN.
Substances induisant le CYP1A2 (par ex. oméprazole)
L'utilisation concomitante pourrait faire baisser les concentrations de clozapine.
Il faut envisager la possibilité d'une diminution de l'efficacité de CLOZAPINE TEVA.
Substances inhibant le CYP1A2 par ex. fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine, pérazine ou contraceptifs hormonaux (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)
L'utilisation concomitante pourrait accroître les concentrations de clozapine.
Possibilité d'augmentation des effets indésirables. La prudence est également requise lors de l'arrêt de médicaments concomitants qui inhibent le CYP1A2 ou le CYP3A4 parce qu'il pourrait y avoir une diminution des concentrations de clozapine. L'effet de l'inhibition du CYP2C19 pourra être minime.

Mises en garde et précautions

Agranulocytose
Le traitement par clozapine peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l'institution d'une surveillance régulière de la numération des globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.
qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombre de GB ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 [2 x 109/l]) et,
chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est à dire : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet de la clozapine.
Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer une numération formule sanguine (voir "Agranulocytose"), un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques . Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.
Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises.
Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que le patient n'a pas présenté sous clozapine d'effet indésirable hématologique dans le passé ayant imposé l'arrêt du traitement. La clozapine ne doit pas être prescrit pour une durée supérieure à l'intervalle séparant deux numérations formules sanguines.
L'arrêt immédiat de la clozapine est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN à moins de 1500/mm3 (1,5 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par clozapine. Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêté suite à une baisse soit en GB soit en PNN ne devront jamais être réexposés à la clozapine.
A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par clozapine qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de survenue de l'un de ces symptômes, une numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit accidentellement réexposé à la clozapine.
Les patients ayant des antécédents d'atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement par clozapine, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue.
Les patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par clozapine qu'avec l'accord d'un hématologue.
Surveillance du nombre de globules blancs (GB) et de polynucléaires neutrophiles (PNN)
Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par clozapine pour s'assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 [2 x 109/l]) recevront de la clozapine. Après le début du traitement par clozapine, la numération de GB et de PNN doit être régulièrement effectuée et contrôlée une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.
Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet de la clozapine ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir "Baisse des nombres de GB et de PNN" ci-dessous). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d'une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d'angine ou d'autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire doit être réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection.
Baisse des nombres de GB et de PNN
Si, au cours du traitement par clozapine, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3500/mm3 (3,5 x 109/l) et 3000/mm3 (3 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/mm3 (2 x 109/l) et 1500/mm3 (1,5 x 109/l), les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/mm3 (3 et 3,5 x 109/l) et le nombre absolu de PNN entre 1500 et 2000/mm3 (1,5 et 2 x 109/l), ou plus.
L'arrêt immédiat du traitement par clozapine est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 x 109/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/mm3 (1,5 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par clozapine. Il convient alors d'effectuer des numérations formules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines deux jours consécutifs ; cependant, le traitement par clozapine doit être arrêté après la première numération.
Après l'arrêt du traitement par clozapine, les analyses de sang doivent être poursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.
Tableau 1 :
Numération - formule leucocytaire
Conduite à tenir
GB/mm3 (/l)
PNN/mm3 (/l)
≥ 3500 (≥ 3,5 x 109)
≥ 2000 (≥ 2 x 109)
Continuer le traitement par clozapine
Entre ≥ 3000 et < 3500
(≥ 3 x 109 et < 3,5 x 109)
Entre ≥1500 et < 2000
(≥ 1,5 x 109 et < 2 x 109)
Continuer le traitement par clozapine et contrôler la NFS deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent
< 3000 (< 3 x 109)
< 1500 (< 1,5 x 109)
Arrêter immédiatement le traitement par clozapine, contrôler la NFS tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.
Si, malgré l'arrêt du traitement par clozapine, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN moins de 1000/mm3 (1 x 109/l), la prise en charge doit être assurée par un hématologue expérimenté.
Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques
Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêté à cause d'une baisse en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.
Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.
Arrêt du traitement pour d'autres raisons
Chez les patients qui ont été traités par clozapine pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement .
Autres précautions
Ce médicament contient du lactose monohydraté.
Les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Eosinophilie
En cas d'éosinophilie, l'arrêt de la clozapine est recommandé si le nombre d'éosinophiles augmente à plus de 3000/mm3 (3 x 109/l) ; le traitement ne doit être repris qu'après que le nombre d'éosinophiles soit redescendu au-dessous de 1000/mm3 (1 x 109/l).
Thrombopénie
En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement par clozapine si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm3 (50 x 109/l).
Troubles cardiovasculaires
Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lors d'un traitement par clozapine. Rarement le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas de co-administration d'une benzodiazépine ou d'un autre psychotrope et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par clozapine doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.
L'analyse des bases de données de sécurité d'emploi suggère que l'utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés en association avec la clozapine. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D'autres symptômes peuvent également être présents tels des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie est suspectée, le traitement par clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.
Chez les patients présentant une cardiomyopathie diagnostiquée lors d'un traitement par clozapine, il existe une potentialité de développer une insuffisance de la valve mitrale. Une insuffisance mitrale a été rapportée dans des cas de cardiomyopathie liée à un traitement par clozapine. Ces cas d'insuffisance de la valve mitrale présentaient une régurgitation mitrale légère ou modérée lors d'échographie cardiaque bidimensionnelle (2DEcho) .
Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine
Infarctus du myocarde
Des cas d'infarctus du myocarde incluant des cas fatals ont été rapportés après la commercialisation. L'évaluation de la causalité était difficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladies cardiaques préexistantes et d'autres causes plausibles.
Allongement de l'intervalle QT
Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT.
Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QTc.
Evènements indésirables cérébro-vasculaires
Une augmentation par 3 du risque d'accident vasculaire cérébral a été observé lors d'essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez des patients présentant une démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Le mécanisme d'augmentation de ce risque n'est pas connu. Une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres patients ne peut être exclue. La clozapine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
Risque de thromboembolie
Le traitement par clozapine peut être associé à des troubles thrombo-emboliques, ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée. Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par clozapine et des mesures préventives doivent être mises en place.
Convulsions
Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par clozapine, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convient de réduire la posologie et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant.
Effets anticholinergiques
La clozapine a une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associé à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'occlusion intestinale, le fécalome, l'iléus paralytique, un mégacôlon et un infarctus/ischémie intestinal . Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.
Fièvre
Au cours du traitement par clozapine, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38°C, particulièrement pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une augmentation ou une diminution du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic d'un SMN est confirmé, la clozapine doit être interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être réalisées.
Chutes
La clozapine peut provoquer des convulsions, de la somnolence, de l'hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Pour les patients atteints de maladies, d'affections ou prenant des médicaments susceptibles d'aggraver ces effets, une évaluation complète du risque de chute doit être réalisée lors de l'instauration d'un traitement antipsychotique et de façon récurrente chez les patients sous traitement antipsychotique à long terme.
Troubles métaboliques
Les antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine, ont été associés à des troubles métaboliques qui peuvent augmenter les risques cardiovasculaires/cérébrovasculaires. Ces troubles métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien que les antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques, chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.
Hyperglycémie
De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent d'hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l'intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement et périodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé un traitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple obésité, antécédents familiaux de diabète). Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patients développant des symptômes d'hyperglycémie durant le traitement avec un antipsychotique atypique. Dans certains cas, l'hyperglycémie s'est résolue à l'arrêt de l'antipsychotique atypique ; cependant, un traitement antidiabétique a été nécessaire chez certains patients malgré l'interruption du traitement suspecté. L'arrêt du traitement par la clozapine doit être envisagé en cas d'échec de la prise en charge médicale active de l'hyperglycémie.
Dyslipidémie
Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris de la clozapine. Une surveillance clinique, incluant un bilan lipidique à l'initiation du traitement et de façon périodique au cours du traitement, chez les patients traités par la clozapine est recommandée.
Prise de poids
Une prise de poids a été observée avec l'utilisation des antipsychotiques atypiques, y compris de la clozapine. Une surveillance clinique du poids est recommandée.
Sevrage et effets rebonds
Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d'un arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que : sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuvent être traités par clozapine. Ces patients nécessitent cependant une surveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonction hépatique doit aussi être réalisé chez les patients présentant des symptômes évoquant une atteinte hépatique (comme des nausées, des vomissements et/ou une anorexie) au cours du traitement par clozapine. Si l'élévation des valeurs du bilan biologique hépatique atteint un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement par clozapine doit être arrêté. Dans ce cas, la fonction hépatique devra être étroitement contrôlée après la réintroduction de la clozapine.
Patients âgés de 60 ans et plus
Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'instaurer le traitement à une plus faible dose .
Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d'un traitement par clozapine et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonction cardio-vasculaire est altérée.
Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la clozapine, comme la rétention urinaire et la constipation.
Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés atteints de démence :
Des données provenant de deux grandes études observationnelles ont montré que les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques présentent une légère augmentation du risque de décès par rapport à ceux non traités. Il n'existe pas de données suffisantes pour donner une estimation précise de l'importance du risque et la cause de l'augmentation de ce risque n'est pas connue.
La clozapine n'est pas indiqué dans le traitement des troubles comportementaux liés à la démence.

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