Absorption et distribution
Olmésartan médoxomil
L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en son métabolite actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6%.
La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu'à 80 mg.
L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien pendant qu'en dehors des repas.
Le sexe du patient ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de l'olmésartan.
L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan et la warfarine. La fixation d'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen (16 -29 l) est faible.
Hydrochlorothiazide
Après une administration orale de l'association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l'hydrochlorothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après la prise. L'hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) et le volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l/kg.
Métabolisme et élimination
Olmésartan médoxomil
La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (CV 19%) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines, en majorité dans les 24 heures suivant l'administration, le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25,6 %, il peut être calculé que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie de l'olmésartan étant éliminée par voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée .
Après administration orale répétée, la demi-vie d'élimination de l'olmésartan est de 10 à 15 heures. L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n'a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale d'environ 0,5-0,7 l/h, est indépendante de la dose.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme. Il est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures. La clairance rénale est d'environ 250-300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination est de 10-15 heures.
COOLMES
La biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite d'environ 20% en cas d'association à l'olmésartan médoxomil, mais cette faible diminution n'a pas de conséquence clinique significative. Les paramètres pharmacocinétiques de l'olmésartan médoxomil ne sont pas modifiés par l'association à l'hydrochlorothiazide.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Sujets âgés
Chez les patients hypertendus, l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre, est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65-75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) comparativement aux sujets plus jeunes .
Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sains que chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes.
Insuffisance rénale
Dans l'insuffisance rénale, l'ASC à l'état d'équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, comparativement aux volontaires sains .
La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
Après administration orale unique, les valeurs de l'ASC d'olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après la prise, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. L'olmésartan médoxomil n'a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère .
L'insuffisance hépatique n'a pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques de l'hydrochlorothiazide.
Associations à doses fixes |
Au cours d'études cliniques incluant 1155 patients traités par l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux dosages de 20 mg/12,5 mg ou 20 mg/25 mg et 466 patients sous placebo pendant une durée allant jusqu'à 21 mois, la fréquence totale des évènements indésirables retrouvés pour cette association était comparable à celle du placebo. Les arrêts de traitement pour évènement indésirable sous traitement par olmésartan médoxomil/ hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg (2%) étaient comparables à ceux sous placebo (3%). Par rapport au placebo, la fréquence des évènements indésirables sous traitement corrélée à l'âge (<65 ans vs ≥ 65 ans), au sexe ou à la race, n'est pas apparue, bien que la fréquence de sensations vertigineuses ait été quelque peu augmentée chez les patients âgés de 75 ans ou plus.
L'événement indésirable le plus fréquent retrouvé avec olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg, et le seul pour lequel la fréquence excédait d'au moins 1% celle sous placebo, était les sensations vertigineuses (2,6% sous olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg versus 1,3% sous placebo).
Les évènements indésirables ayant une pertinence clinique sont classés ci-après par système d'organe et par ordre de fréquence: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000) et très rare (<1/10000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents: hyperuricémie, hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: sensations vertigineuses
Peu fréquent: syncope
Affections cardiaques
Peu fréquents: palpitations
Affections vasculaires
Peu fréquents: hypotension, hypotension orthostatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents: rash, eczéma
Troubles généraux et anomalie au site d'administration
Fréquent: fatigue
Peu fréquent: faiblesse
Investigations
Peu fréquents: hypokaliémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, augmentation de l'urée sanguine, hyperlipidémie
Paramètres biologiques
Au cours des essais cliniques, des modifications cliniquement importantes des paramètres biologiques ont rarement été associées à l'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide.
Une faible augmentation de l'acide urique, de l'urémie et de la créatininémie ainsi qu'une faible diminution des valeurs du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées au cours d'un traitement par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide.
Informations complémentaires sur les composants pris individuellement
Les effets indésirables décrits ci-dessous, retrouvés avec l'un ou l'autre des principes actifs, sont des effets indésirables susceptibles d'être retrouvés avec COOLMES même s'ils n'ont pas été décrits au cours des études cliniques.
Expérience après commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été observés après commercialisation. Ils sont classés ci-dessous, par système-organe et par ordre de fréquence: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000) et très rare (<1/10000) incluant les cas isolés.
| Organes | Très rare |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Thrombocytopénie |
Affections du système nerveux | Sensations vertigineuses, céphalées |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Toux |
Affections gastro-intestinales | Douleurs abdominales, nausées, vomissements |
Affections de la peau et du tissu sous -cutané | Prurit, exanthème, rash cutané Réactions allergiques telles qu'dème angioneurotique, dermatite allergique, dème de la face et urticaire |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Crampes musculaires, myalgies |
Affections du rein et des voies urinaires | Insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale (voir explorations) |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Etats asthéniques tels qu'asthénie, fatigue, léthargie, malaise |
Investigations | Résultats anormaux de la fonction rénale tels qu'une augmentation de la créatininémie et de l'urémie Augmentation des enzymes hépatiques |
Etudes cliniques
Les essais cliniques réalisés en monothérapie, en double aveugle, versus placebo, ont montré que l'incidence totale des effets indésirables sous olmésartan était similaire au placebo. Dans ces essais, le seul effet indésirable imputable, sans équivoque, au traitement était des sensations vertigineuses (2,5% sous olmésartan et 0,9% sous placebo).
Le pourcentage d'arrêts de traitement pour effets indésirables lors d'un traitement au long cours (2 ans) était de 3,7 % chez les patients traités par 10 à 20 mg/ jour d'olmésartan en une prise.
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques avec l'olmésartan versus produit de référence ou placebo, indépendamment de la causalité ou de l'incidence de ces effets par rapport au placebo. Ils sont listés ci-dessous, classés par système-organe et par ordre de fréquence, selon les mêmes critères que précédemment:
Affections du système nerveux
Fréquents: sensations vertigineuses
Peu fréquents: vertiges
Affections cardiaques et vasculaires
Rare: hypotension
Peu fréquent: angine de poitrine
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bronchite, toux, pharyngite, rhinite
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, gastro-entérite, nausées
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Peu fréquent: rash
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: arthrite, douleurs dorsales, douleurs osseuses
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: hématurie, infection des voies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: douleurs thoraciques, fatigue, syndrome grippal, dèmes périphériques, douleurs
Paramètres biologiques
Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, l'incidence des hypertriglycéridémies (2,0% versus 1,1%) et de l'augmentation de la créatine phosphokinase (1,3% versus 0,7%) était légèrement supérieure sous olmésartan comparativement que sous placebo.
Les événements indésirables touchant les paramètres biologiques observés au cours des essais cliniques réalisés avec l'olmésartan (incluant les essais sans groupe placebo), indépendamment de la causalité ou de l'incidence de ces effets par rapport au placebo, incluaient:
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: élévation de la créatine phosphokinase, hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Rare: hyperkaliémie
Affections hépatobiliaires
Fréquent: élévation des enzymes hépatiques
L'hydrochlorothiazide peut induire ou exacerber une hypovolémie à l'origine des troubles électrolytiques .
Les événements indésirables décrits avec l'hydrochlorothiazide seul incluent:
Infections et infestations
Rare: sialadénite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (y compris hyponatrémie, hypomagnésémie, hypochlorémie, hypokaliémie et hypercalcémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides
Peu fréquent: anorexie
Affections psychiatriques
Rares: agitation, dépression, troubles du sommeil, apathie
Affections du système nerveux
Fréquents: sensations ébrieuses, état confusionnel
Peu fréquent: perte de l'appétit
Rares: paresthésies, convulsions
Affections oculaires
Rares: xanthopsie, altération transitoire de la vision, diminution des sécrétions lacrymales
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertige
Affections cardiaques et vasculaires
Peu fréquent: hypotension orthostatique
Rares: arythmies cardiaques, angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), thromboses, embolies.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: dyspnée (y compris pneumonie interstitielle et dème pulmonaire)
Affections gastro-intestinales
Fréquents: irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, météorisme et douleur abdominale
Rare: pancréatite
Très rare: iléus paralytique
Affections hépatobiliaires
Rares: jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique), cholécystite aiguë
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents: photosensibilisation, rash, urticaire
Rares: réactions de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, réactions anaphylactiques, nécrose toxique épidermique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rares: spasmes musculaires, faiblesse musculaire, parésies
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: anomalies de la fonction rénale, augmentation dans le plasma des substances obligatoirement éliminées par l'urine (créatinine et urée), néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë
Affections des organes de la reproduction et du sein
Rares: troubles de l'érection
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: faiblesse, céphalées et fatigue
Rare: fièvre
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions potentielles liées à la fois à l'olmésartan médoxomil et l'hydrochlorothiazide
Associations déconseillées
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), rarement avec des antagonistes de l'angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité d'un traitement au lithium pourrait être majoré. Par conséquent, l'association de COOLMES et de lithium est déconseillée . Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Baclofène
Majoration possible de l'effet antihypertenseur.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS (c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et des antagonistes de l'angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou âgés avec une fonction rénale altérée), l'association d'antagonistes de l'angiotensine II et d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut accentuer la détérioration de la fonction rénale, pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Aussi, l'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées.
Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.
Associations à prendre en compte
+ Amifostine
Majoration possible de l'effet antihypertenseur.
+ Autres agents antihypertenseurs
L'effet antihypertenseur de COOLMES peut être augmenté lors de l'utilisation concomitante à d'autres antihypertenseurs.
+ Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
Majoration possible de l'hypotension orthostatique.
Interactions potentielles liées à l'olmésartan médoxomil
Associations déconseillées
+ Médicaments modifiant la kaliémie
Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration concomitante d'un diurétique épargneur de potassium, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (tels que l'héparine, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie . En cas d'administration concomitante de ces médicaments avec COOLMES, une surveillance de la kaliémie est recommandée.
Informations complémentaires
Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium).
L'olmésartan médoxomil n'a pas eu d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine.
L'association d'olmésartan médoxomil et de pravastatine n'a pas eu d'incidence clinique significative sur la pharmacocinétique de chacune des substances chez les sujets sains.
In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A½, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a peu ou pas d'effet inducteur sur l'activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction clinique significative entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, cités ci-dessous n'est attendue.
Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide
Associations déconseillées
+ Médicaments modifiant la kaliémie
La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide peut être potentialisée par l'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokalémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Sels de calcium
En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.
+ Cholestyramine et autres résines de type colestipol
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d'anions.
+ Digitaliques
L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
+ Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie
Une surveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée en cas d'association de COOLMES à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (tels que digitaliques et anti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies ventriculaires):
antiarythmiques de classe Ia (par exemple: quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
antiarythmiques de classe III (par exemple: amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
certains antipsychotiques (par exemple: thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
autres médicaments (par exemple: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
+ Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)
L'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
+ Agents anticholinergiques (par exemple atropine ou bipéridène)
Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.
+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)
Un traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire .
+ Metformine
La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
+ Bêtabloquants et diazoxide
L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.
+ Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)
L'effet des amines vasopressives peut être diminué.
+ Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
L'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone. L'administration d'un dérivé thiazidique peut accroître le risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
+ Amantadine
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à l'amantadine.
+ Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou méthotrexate)
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.
+ Salicylés
L'hydrochlorothiazide peut augmenter l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à forte dose.
+ Méthyldopa
Des cas isolés d'anémie hémolytique lors d'un traitement associant hydrochlorothiazide et méthyldopa ont été rapportés.
+ Ciclosporine
Un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
+ Tétracyclines
Un traitement associant tétracyclines et dérivés thiazidiques augmente le risque d'hyperuricémie induite par les tétracyclines. Il est peu probable que cette interaction s'applique également à la doxycycline.
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