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Cotamox - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Cotamox appartient au groupe appelés Inhibiteurs de l'aromatase. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L02BG06.

Principe actif: EXÉMESTANE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Cotamox 25 mg- comprimé pelliculé - 25 mg - - 2011-04-05


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 25 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Cotamox enregistré en France

Cotamox 25 mg comprimé pelliculé

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 25 mg

Composition et Présentations

EXÉMESTANE25 mg

Posologie et mode d'emploi Cotamox 25 mg comprimé pelliculé

Adultes et personnes âgées
La dose recommandée de COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi de COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale .
Enfants
L'utilisation de COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez l'enfant.

Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Cotamox

Indications

COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux œstrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.
COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par anti-oestrogènes. L'efficacité de l'exémestane n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux œstrogènes.

Pharmacodynamique

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en œstrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en œstrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.
Chez les femmes ménopausées, l'exémestane p.o. a diminué significativement les concentrations sériques en œstrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.
L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou oestrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, l'exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.
La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'oestrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.
Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce:
Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l'exémestane (25 mg/jour) ou le tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.
Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l'exémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre que l'exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.
L'exémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p = 0,04158).
Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (222 décès) par rapport à tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rank: p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale; 0,77, test du Chi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec l'exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).
Les principaux résultats d'efficacité chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs aux œstrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous:
Critère d'efficacité Population Exémestane Evénements/N (%) Tamoxifène Evénements/N (%) Hazard Ratio (95% IC) Valeur de p*
Survie sans maladiea
Ensemble des patientes
354/2 352 (15,1 %)
453/2 372 (19,1 %)
0,76 (0,67-0,88)
0,00015
Patientes RE+
289/2 023 (14,3 %)
370/2 021 (18,3 %)
0,75 (0,65-0,88)
0,00030
Cancer du sein controlatéral
Ensemble des patientes
20/2 352 (0,9 %)
35/2 372 (1,5 %)
0,57 (0,33-0,99)
0,04158
Patientes RE+
18/2 023 (0,9 %)
33/2 021 (1,6 %)
0,54 (0,30-0,95)
0,03048
Survie sans cancer du seinb
Ensemble des patientes
289/2 352 (12,3 %)
373/2 372 (15,7 %)
0,76 (0,65-0,89)
0,00041
Patientes RE+
232/2 023 (11,5 %)
305/2 021 (15,1 %)
0,73 (0,62-0,87)
0,00038
Survie sans récidives à distancec
Ensemble des patientes
248/2 352 (10,5 %)
297/2 372 (12,5 %)
0,83 (0,70-0,98)
0,02621
Patientes RE+
194/2 023 (9,6 %)
242/2 021 (12,0 %)
0,78 (0,65-0,95)
0,01123
Survie globaled
Ensemble des patientes
222/2 352 (9,4 %)
262/2 372 (11,0 %)
0,85 (0,71-1,02)
0,07362
Patientes RE+
178/2 023 (8,8 %)
211/2 021 (10,4 %)
0,84 (0,68-1,02)
0,07569
*Test du log-rank; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux œstrogènes;
aLa survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause;;
bLa survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein;
cLa survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein;
dLa survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.;
Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux œstrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rank: p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.
Les résultats d'une sous -étude sur l'os montrent que les femmes traitées par l'exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par l'exémestane que chez celles recevant le tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).
Les résultats d'une sous -étude sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant l'exémestane et pas de variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par l'exémestane.
Traitement du cancer du sein à un stade avancé:

Pharmacocinétique

Absorption
Après une administration orale, l'exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.
Distribution
Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale, est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.
L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.
Métabolisme et excrétion
L'exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocéto-réductase après conjugaison. La clairance d'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale.
Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.
La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.
Populations spéciales
Age
Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.
Insuffisance rénale
Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains.
Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.
Insuffisance hépatique
Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à l'exémestane est 2-à 3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, l'exémestane a généralement été bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.
Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par l'exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).
Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de 2,8 %. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).
La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en œstrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit:
Très fréquents (≥1/10)
Fréquents (≥1/100 à <1/10)
Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100)
Rares (≥1/10, 000 à <1/1 000)
Très rares (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquents:
Anorexie.
Affections psychiatriques:
Très fréquents:
Insomnie.
Fréquents:
Dépression.
Affections du système nerveux:
Très fréquents:
Céphalées.
Fréquents:
Sensations vertigineuses, syndrome du canal carpien.
Peu fréquents:
Somnolence.
Affections vasculaires:
Très fréquents:
Bouffées de chaleur.
Affections gastro-intestinales:
Très fréquents:
Nausées.
Fréquents:
Douleurs abdominales, vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Très fréquents:
Augmentation de la sudation.
Fréquents:
Eruption cutanée transitoire, alopécie.
Affections des muscles squelettiques et des os:
Très fréquents:
Douleurs articulaires et musculosquelettiques (y compris: arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, arthrose, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires).
Fréquents:
Ostéoporose, fractures.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquents:
Fatigue.
Fréquents:
Douleurs, œdème périphérique.
Peu fréquents:
Asthénie.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportés. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant l'exémestane, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.
Affections hépatobiliaires:
Une élévation des paramètres biologiques de la fonction hépatique, incluant les enzymes hépatiques, la bilirubine et les phosphatases alcalines, a été observée.
Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement expérimental et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.
Evénements indésirables et affections Exémestane (n = 2 249) Tamoxifène (n = 2 279)
Bouffées de chaleur
491 (21,8 %)
457 (20,1 %)
Fatigue
367 (16,3 %)
344 (15,1 %)
Céphalées
305 (13,6 %)
255 (11,2 %)
Insomnie
290 (12,9 %)
204 (9,0 %)
Augmentation de la sudation
270 (12,0 %)
242 (10,6 %)
Affections gynécologiques
235 (10,5 %)
340 (14,9 %)
Sensations vertigineuses
224 (10,0 %)
200 (8,8 %)
Nausées
200 (8,9 %)
208 (9,1 %)
Ostéoporose
116 (5,2 %)
66 (2,9 %)
Hémorragie vaginale
90 (4,0 %)
121 (5,3 %)
Autre cancer primitif
84 (3,6 %)
125 (5,3 %)
Vomissements
50 (2,2 %)
54 (2,4 %)
Troubles de la vision
45 (2,0 %)
53 (2,3 %)
Complications thromboemboliques
16 (0,7 %)
42 (1,8 %)
Fracture ostéoporotique
14 (0,6 %)
12 (0,5 %)
Infarctus du myocarde
13 (0.6 %)
4 (0.2 %)
Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par l'exémestane et par le tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).
Dans l'étude IES, l'exémestane est associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement au tamoxifène (3.7 % vs 2.1%).
Dans une autre étude randomisée distincte, en double aveugle, menées chez les femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par l'exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois, l'exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7-9 % du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. Une réduction de 5-6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0-2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairement déterminée.
Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par l'exémestane que dans le groupe traité par le tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par l'exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.
Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché:
Troubles hépatobiliaires: Hépatite, hépatite cholestatique.
Du fait que les réactions soient rapportées sur la base du volontariat à partir d'une population dont la taille n'est pas clairement définie, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'identifier le lien de causalité avec l'exposition au médicament de manière fiable.

Contre-indications

Les comprimés d'exémestane sont contre-indiqués chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'exémestane n'est disponible. Certains effets toxiques de l'exémestane ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal . Par conséquent, COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré pendant l'allaitement.
Femmes en périménopause ou en âge de procréer
Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause (statut hormonal) soit clairement établie .

Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec l'exémestane, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains de sexe féminin et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

Interactions avec d'autres médicaments

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocéto-réductases et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.
Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane.
Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex: phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité de l'exémestane.
L'exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante de l'exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.
COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des œstrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

Mises en garde et précautions

L'exémestane ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et d'œstradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si cela s'avère nécessaire d'un point de vue clinique.
L'exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
L'exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse oestrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration . En début de traitement adjuvant par l'exémestane, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. Malgré l'absence de données suffisantes sur les effets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par l'exémestane, un traitement de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque.
Les patientes traitées par COTAMOX 25 mg, comprimé pelliculé devront être surveillées étroitement.

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