Cymevan - Résumé des caractéristiques du médicament

L'exposition systémique (ASC_0-∞) rapportée après administration d'une dose unique de 5 mg/kg de ganciclovir par perfusion intraveineuse d'une heure chez des patients adultes transplantés hépatiques était en moyenne de 50,6 µg.h/ml (CV de 40 %). Chez cette population de patients, la concentration plasmatique maximale (C_max) était en moyenne de 12,2 µg/ml (CV de 24 %).

Le volume de distribution du ganciclovir administré par voie intraveineuse est corrélé au poids corporel. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était compris entre 0,54 et 0,87 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % pour des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/ml. Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalorachidien, dans lequel les concentrations observées étaient de 24 à 67 % des concentrations plasmatiques.

Le ganciclovir est peu métabolisé.

Le ganciclovir est principalement éliminé par excrétion rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active de ganciclovir sous forme inchangée. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse est retrouvée sous forme inchangée dans l'urine au cours des 24 heures suivant l'administration.

La clairance systémique moyenne a été de 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) à 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6) et la clairance rénale de 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N = 15) à 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), correspondant à 90 % à 101 % du ganciclovir administré. La demi-vie a été de 2,73 ± 1,29 (N = 6) à 3,98 ± 1,78 heures (N = 8) chez des sujets sans altération de la fonction rénale.

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux sont linéaires de 1,6 à 5,0 mg/kg.

La clairance corporelle totale du ganciclovir est linéairement corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance systémique moyenne a été de 2,1, 1 et 0,3 ml/min/kg chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients insuffisants rénaux sévères, la demi-vie d'élimination était multipliée par 10 .

La concentration plasmatique du ganciclovir a diminué d'environ 50 % après une administration intraveineuse durant une séance d'hémodialyse de 4 heures.

Durant une hémodialyse intermittente, la clairance estimée du ganciclovir a été de 42 à 92 ml/min, résultant en une demi-vie intra-dialyse de 3,3 à 4,5 heures. La fraction de ganciclovir éliminée durant une seule séance de dialyse a varié de 50 % à 63 %. Les estimations de l'élimination du ganciclovir pour une dialyse continue ont été plus basses (4,0-29,6 ml/min), mais ont indiqué une élimination plus élevée du ganciclovir pendant un intervalle de dose.

La sécurité et l'efficacité du CYMEVAN n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques. L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété au niveau rénal et, par conséquent, aucune recommandation particulière de posologie n'est donnée .

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir par voie IV administré à une dose de 200mg/m² ont été étudiées dans deux études chez des patients pédiatriques transplantés hépatiques (n = 18) et rénaux (n = 25) âgés de 3 mois à 16 ans et évaluées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population. La clairance de la créatinine (CrCL) a été identifiée comme covariable statistiquement significative pour la clairance du ganciclovir et la taille du patient comme covariable statistiquement significative pour la clairance du ganciclovir, le volume de distribution à l'état d'équilibre et le volume de distribution périphérique. Quand la CrCL et la taille sont incluses dans le modèle, les différences apparentes de la pharmacocinétique du ganciclovir entre différents groupes d'âge ont été prises en compte et ni l'âge, ni le sexe, ni le type de greffe d'organe n'étaient une covariable significative dans ces populations. Le tableau 1 indique les paramètres pharmacocinétiques estimés par groupe d'âge.

Tableau 1 Paramètres pharmacocinétiques médians (min.-max.) après administration par voie IV de ganciclovir basé sur la SC (200mg/m2) chez des patients ayant subi une greffe d'organe solide rénale et hépatique.

De plus, les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux d'une dose administrée selon le schéma thérapeutique autorisé chez l'adulte (perfusion IV d'une dose de 5 mg/kg administrée pendant 1 heure) ont été étudiés chez un petit groupe de nourrissons et d'enfants âgés de 9 mois à 12 ans dont la fonction rénale était normale (n=10, âge moyen 3,1 ans). L'exposition mesurée par l'ASC0-∞ à jour 1 (n=10) et ASC_0-12 et jour14 (n=7) a été respectivement de 19,4 ± 7,1 et 24,1 ± 14,6 µg.h/ml avec des valeurs correspondantes de la Cmax de 7,59 ± 3,21 µg/ml (jour 1) et 8,31 ± 4,9 mg/ml (jour 14). Une tendance vers des expositions plus faibles chez des patients pédiatriques plus jeunes a été observée à une posologie basée sur le poids dans cette étude. Chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans maximum, les valeurs moyennes de l'ASC_0-∞ au Jour 1 (n = 7) et l'ASC_0-12h au Jour 14 (n = 4) étaient de 17,7±5,5 et de 17,1±7,5 µg.h/ml.

Le schéma posologique du ganciclovir par voie IV basé sur la SC et la fonction rénale (3 x SC x CrCLS) dérivé de l'algorithme de dosage pédiatrique du valganciclovir, permet d'obtenir des expositions similaires au ganciclovir dans la population pédiatrique âgée de 0 à 16 ans (voir tableau 2).

Tableau 2 : Simulation* de l'ASC0-24h du ganciclovir (mg h/ml) chez les patients pédiatriques traités par une dose (mg) de ganciclovir de 3 x SC x CrCLS administrée par perfusion d'1 heure.

Aucune étude n'a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans .

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, les effets indésirables associés au valganciclovir peuvent être attendus avec le ganciclovir. Le ganciclovir oral n'est plus disponible, mais les effets indésirables rapportés lors de son utilisation peuvent être également attendus chez les patients recevant le ganciclovir intraveineux. Les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral ou avec le valganciclovir sont donc inclus dans le tableau des effets indésirables.

Chez les patients traités par le ganciclovir/valganciclovir, les effets indésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques, notamment neutropénie, anémie et thrombopénie . D'autres effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables proviennent d'une population de patients infectés par le VIH (n=1704) recevant un traitement d'entretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l'exception de l'agranulocytose, la granulocytopénie et la réaction anaphylactique, dont les fréquences sont tirées de l'expérience post-AMM. Les effets indésirables sont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC). Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1 /1000 à < 1 /100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/valganciclovir est cohérent entre les populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantés à l'exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapporté chez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a des différences dans la fréquence de certaines réactions. Le ganciclovir intraveineux est associé à un risque plus faible de diarrhée comparé au valganciclovir oral. La fièvre, les infections à candida, la dépression, les neutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plus fréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Des dysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chez les receveurs de greffe d'organe.

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de données post-AMM. Toutes les autres catégories de fréquence sont basées sur les fréquences rapportées au cours des essais cliniques.

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre de polynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaît habituellement durant la première ou la deuxième semaine du traitement d'induction et à la suite de l'administration d'une dose cumulée ≤ 200 mg/kg. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après l'arrêt du médicament ou une réduction de sa dose .

Neutropénie sévère

Des cas de neutropénie sévère sont plus fréquemment rapportés chez les patients VIH (14%) recevant un traitement de maintenance par valganciclovir ou par ganciclovir par voie orale ou par voie intraveineuse (n=1704) que chez les patients ayant reçu une greffe d'organe sous traitement par valganciclovir ou ganciclovir par voie orale. Chez les patients recevant du valganciclovir ou du ganciclovir oral jusqu'au 100^ème jour après la transplantation, l'incidence d'une neutropénie sévère était respectivement de 5% et 3%, alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu'au 200^ème jour après la transplantation, l'incidence de neutropénie sévère était de 10%.

Thrombopénie

Le risque de survenue d'une thrombopénie est plus élevé chez les patients dont la numération plaquettaire est initialement basse (< 100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida . Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Crises d'épilepsie

Décollement de la rétine

Cet effet indésirable a uniquement été rapporté dans des études chez des patients porteurs du VIH et traités par CYMEVAN pour une rétinite à CMV.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection surviennent fréquemment chez les patients traités par ganciclovir.

Aucune étude sur la sécurité du ganciclovir n'a été menée chez des enfants ≤ 12 ans mais, sur la base de l'expérience acquise avec le valganciclovir, une prodrogue du ganciclovir, le profil global de sécurité d'emploi du médicament actif est similaire chez les enfants et les adultes. La neutropénie est plus fréquente chez les patients pédiatriques, mais aucune corrélation n'a été constatée entre la neutropénie et des effets indésirables infectieux dans la population pédiatrique. Un risque accru de cytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons nécessite de surveiller étroitement la numération sanguine dans ces groupes d'âges .

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons infectés par le VIH/atteints de sida ou présentant une infection congénitale à CMV traités par valganciclovir ou ganciclovir, cependant le profil de sécurité d'emploi semble être conforme au profil de sécurité d'emploi connu du valganciclovir/ganciclovir.

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l'aciclovir et du penciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. CYMEVAN doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives le valaciclovir ou le famciclovir).

Ganciclovir doit être utilisé avec une extrême prudence, en particulier chez l'enfant en raison du risque potentiel d'effets cancérogènes à long terme et de toxicité sur la reproduction. Dans tous les cas, les bénéfices du traitement doivent être soigneusement évalués et doivent nettement justifier les risques encourus . Se référer aux recommandations thérapeutiques.

CYMEVAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients recevant une radiothérapie.

Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie, d'anémie, de thrombopénie, de pancytopénie et d'insuffisance médullaire ont été observés chez des patients traités par ganciclovir.

Il est recommandé de surveiller la numération-formule sanguine complète, avec numération plaquettaire, durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux et chez les nouveau-nés et les nourrissons . Durant les 14 premiers jours d'administration, il est recommandé de surveiller la numération des leucocytes (de préférence avec la formule leucocytaire) tous les deux jours ; cette surveillance doit être quotidienne chez les patients dont la numération des polynucléaires neutrophiles est initialement basse (< 1 000 polynucléaires neutrophiles/µl), chez ceux ayant présentés une leucopénie au cours d'un traitement précédent par une autre substance myélotoxique et chez les patients insuffisants rénaux.

Des crises d'épilepsie ont été rapportées chez des patients traités par imipénème-cilastatine et ganciclovir. Le ganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus .

Les patients traités par le ganciclovir et la didanosine, des médicaments dont l'effet myélosuppresseur est connu ou des médicaments affectant la fonction rénale doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité additive .

Ce médicament contient 2 mmol (43 mg) de sodium par dose de 500 mg. Cette quantité est à prendre en compte par les patients suivant un régime alimentaire avec apport contrôlé de sodium.