Daptomycine - Résumé des caractéristiques du médicament

La pharmacocinétique de la daptomycine est globalement linéaire et indépendante du temps pour des doses de 4 à 12 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes, en dose unique quotidienne pendant une durée allant jusqu'à 14 jours chez des volontaires sains. Les concentrations d'équilibre sont atteintes à la troisième dose quotidienne.

La daptomycine, administrée en injection intraveineuse de 2 minutes, a également montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour des doses thérapeutiques approuvées de 4 à 6 mg/kg. Une exposition comparable (ASC et C_max) a été montrée chez le volontaire sain après l'administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou en injection intraveineuse de 2 minutes.

Les études animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine chez les volontaires sains adultes est approximativement de 0,1 l/kg et est indépendant de la dose. Les études menées chez les rats sur la distribution tissulaire ont montré après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine ne pénètre que légèrement la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration. Chez les volontaires sains et les patients traités par daptomycine, la liaison aux protéines était en moyenne de 90 % environ, y compris chez les sujets présentant une atteinte de la fonction rénale.

Au cours d'études in vitro, la daptomycine n'était pas métabolisée par les microsomes hépatiques humains. Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains ont montré que la daptomycine n'inhibe pas ou n'induit pas l'activité des isoformes suivants du cytochrome CYP P450 humain : 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est donc peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP450.

Après une perfusion de daptomycine marquée au carbone 14 chez les volontaires sains adultes, la radioactivité plasmatique était comparable à la concentration déterminée par le test microbiologique. Des métabolites inactifs ont été retrouvés dans les urines, comme l'a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et celles de l'activité microbiologique. Au cours d'une autre étude, aucun métabolite n'a été observé dans le plasma, et des quantités faibles de 3 métabolites oxydés et d'un composé non identifié ont été retrouvés dans les urines. Le site du métabolisme n'a pas été identifié.

La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 mL/h/kg et sa clairance rénale se situe entre 4 et 7 mL/h/kg.

Un bilan d'élimination utilisant le radiomarquage a montré que 78 % de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s'élevait à environ 50 % de la dose. Environ 5 % de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces.

Après administration en perfusion intraveineuse de 30 minutes d'une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale moyenne de la daptomycine était d'environ 35 % plus faible et la moyenne de l'ASC_0-∞ d'environ 58 % plus élevée chez les personnes âgées (≥ 75 ans) en comparaison aux valeurs observées chez des volontaires sains jeunes (âgées de 18 à 30 ans). Aucune différence de la Cmax n'a été observée. Les différences retrouvées s'expliquent vraisemblablement par la diminution de la fonction rénale communément retrouvée dans la population gériatrique.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base de l'âge seulement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la dose réduite en cas d'atteinte sévère de la fonction rénale.

La pharmacocinétique de la daptomycine après administration intraveineuse d'une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine a été évaluée dans trois groupes d'enfants présentant une infection à Gram positif prouvée ou suspectée (2-6 ans, 7-11 ans et 12-17 ans). La pharmacocinétique de la daptomycine après une dose unique de 4 mg/kg chez les adolescents âgés de 12-17 ans était généralement semblable à celle des sujets adultes sains présentant une fonction rénale normale, avec cependant tendance à une diminution de l'ASC et de la Cmax chez les adolescents. Dans les groupes les plus jeunes (2-6 ans et 7-11 ans), la clairance totale était supérieure comparativement à celle des adolescents, induisant une diminution du niveau d'exposition (AUC et C_max) et de la demi-vie d'élimination. L'efficacité n'a pas été évaluée dans le cadre de cette étude.

Une autre étude a été menée afin d'évaluer la pharmacocinétique de la daptomycine après administration intraveineuse unique de 8 mg/kg ou 10 mg/kg de daptomycine par perfusion intraveineuse de 1 ou 2 heures chez des enfants âgées de 2 à 6 ans inclus présentant une infection à Gram positif prouvée ou suspectée et recevant une antibiothérapie standard.

L'exposition moyenne (ASC_0-∞) était environ de 429 et 550 μg*hr/mL après administration intraveineuse d'une dose unique de 8 mg/kg et de 10 mg/kg respectivement, soit une exposition moyenne similaire à celle observée chez les adultes à une dose de 4 mg/kg à l'état d'équilibre (495 μg*hr/mL). La pharmacocinétique de la daptomycine semble être linéaire aux échelles de doses étudiées. La demi-vie, la clairance et le volume de distribution étaient similaires pour les deux niveaux de doses.

Une étude de phase 4 a été conduite pour évaluer la sécurité d'emploi, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant une IcPTM due à des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans 4 groupes . Des doses de daptomycine de 5 à 10 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse et 256 enfants ont reçu de la daptomycine à partir desquels des prélèvements pharmacocinétiques ont été effectués chez 45 enfants issus des différents groupes d'âges. Suite à l'administration de doses multiples, l'ASC_0-tau de la daptomycine était de 387, 438, 439 et 466 µg×hr/mL respectivement pour les groupes d'âges 12-17 ans, 7-11 ans, 2-6 ans et 1-< 2 ans, indiquant que l'exposition à la daptomycine était similaire en fonction des différents groupes d'âges après un ajustement de la dose en fonction du poids et de l'âge.

La C_max moyenne se situait entre 62,4 μg/mL et 81,9 μg/mL. La t_1/2 terminale se situait entre 3,8 et 5,3 heures en fonction des différents groupes d'âges alors que la clairance moyenne à l'état d'équilibre se situait entre 13,3 et 21,5 mL/hr/kg. La clairance correspondante chez les patients issus du groupe d'enfants les plus jeunes était également plus importante, ce qui est cohérent avec les observations précédentes. Les taux d'exposition atteints avec ces doses étaient cohérents avec ceux atteints dans l'étude adulte IcPTM.

Par rapport aux sujets non-obèses, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'AUC était d'environ 28 % plus élevée chez les sujets modérément obèses (indice de masse corporelle de 25-40 kg/m²) et de 42 % supérieure chez les sujets extrêmement obèses (indice de masse corporelle de > 40 kg/m²). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base de l'obésité seulement.

Aucune différence entre les sexes cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine.

Après administration en perfusion intraveineuse de 30 minutes d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets présentant différents degrés d'atteinte de la fonction rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) diminuait et l'exposition systémique (AUC) augmentait alors que la fonction rénale (clairance de la créatinine) diminuait.

Basés sur ces données de pharmacocinétique et de modélisation, l'ASC de la daptomycine durant le premier jour après administration d'une dose de 6 mg/kg à des patients sous HD ou DPAC était 2 fois plus élevée que celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale qui recevaient la même dose. Au deuxième jour, après administration d'une dose de 6 mg/kg à des patients sous HD ou DPAC, l'ASC de la daptomycine était d'environ 1,3 fois plus élevée que celle observée après une deuxième dose de 6 mg/kg chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur cette base, il est recommandé que les patients sous HD ou DPAC reçoivent de la daptomycine une fois toutes les 48 h à la dose recommandée en fonction du type d'infection traitée .

La pharmacocinétique de la daptomycine n'est pas différente chez les sujets présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (score Child-Pugh B de l'atteinte de la fonction hépatique) de celle des volontaires sains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids après administration d'une dose unique de 4 mg/kg. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'administration de daptomycine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été établie chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C).

Si un foyer d'infection autre qu'une IcPTM ou une EI du cœur droit est identifié après l'instauration du traitement par daptomycine, il faut envisager la mise en route d'une autre antibiothérapie dont on sait qu'elle sera efficace contre le type spécifique de la ou des infections présentes.

Des réactions anaphylactiques/d'hypersensibilité ont été rapportées avec la daptomycine. En cas d'apparition d'une réaction allergique à la daptomycine, il faut arrêter son utilisation et instaurer un traitement adapté.

Les études cliniques ont démontré que la daptomycine n'était pas efficace dans le traitement des pneumonies. Par conséquent, la daptomycine n'est pas indiquée dans le traitement des pneumonies.

L'efficacité de la daptomycine chez les patients présentant une infection d'une prothèse valvulaire ou présentant une endocardite infectieuse du cœur gauche dues à Staphylococcus aureus n'a pas été démontrée.

Les patients présentant des infections profondes devront bénéficier sans délai des interventions chirurgicales requises (par exemple débridement, retrait de prothèse, remplacement valvulaire).

Les preuves pour pouvoir conclure à l'efficacité clinique de la daptomycine dans les infections à entérocoques, y compris Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium, sont insuffisantes. De plus, la posologie de daptomycine qui pourrait être appropriée dans le traitement des infections à entérocoques, avec ou sans bactériémie, n'a pas été déterminée. Des cas d'échec du traitement des infections à entérocoques, accompagnées dans la plupart des cas de bactériémie, ont été rapportés avec la daptomycine. Dans certains cas, l'échec du traitement a été associé à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine .

L'utilisation d'antibiotiques peut entraîner la prolifération de micro-organismes résistants. En cas de survenue d'une surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportées avec la daptomycine . Si une DACD est suspectée ou confirmée, il pourra être nécessaire d'arrêter DAPTOMYCINE PANPHARMA poudre pour solution injectable/pour perfusion et d'instaurer un traitement adapté en fonction du tableau clinique.

Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par DAPTOMYCINE PANPHARMA poudre pour solution injectable/pour perfusion doivent être investigués ; et l'arrêt du traitement par daptomycine doit être envisagé .

DAPTOMYCINE PANPHARMA poudre pour solution injectable/pour perfusion ne doit pas être administré aux enfants de moins de 1 an en raison du risque potentiel d'effets sur le système musculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central) observés chez des chiots venant de naître .

Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés chez des patients traités par daptomycine . Dans la plupart des cas rapportés associés à la daptomycine, les patients présentaient une fièvre, une dyspnée avec une insuffisance respiratoire hypoxémique et des infiltrats pulmonaires diffus, ou une pneumonie organisée. La majorité des cas est apparue après plus de 2 semaines de traitement par daptomycine et s'est améliorée à l'arrêt de la daptomycine et à l'initiation d'une corticothérapie. Des cas de récidives de pneumonie à éosinophiles après une réexposition ont été rapportés. Les patients qui développent ces signes et ces symptômes au cours du traitement par daptomycine doivent bénéficier rapidement d'un examen médical incluant, si nécessaire, un lavage broncho-alvéolaire, afin d'éliminer toutes autres causes (par exemple infections bactériennes, infections fongiques, parasites et autres médicaments). La daptomycine doit être immédiatement arrêtée et une corticothérapie par voie systémique devra être instaurée si nécessaire.

Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés sous traitement par daptomycine. Une insuffisance rénale sévère peut, en soi, également engendrer une augmentation des taux de daptomycine, propice à accroître le risque de développer une atteinte musculaire (voir ci-dessus).

Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses de daptomycine chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min . La sécurité et l'efficacité de l'ajustement de l'intervalle entre les doses n'ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés et la recommandation repose essentiellement sur des données de modélisation pharmacocinétique. La daptomycine ne doit donc être utilisée que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel.

Le schéma posologique de Daptomycine chez les enfants présentant une insuffisance rénale n'a pas été établi.

Chez les sujets obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 40 kg/m2 mais avec une clairance de la créatinine > 70 ml/min, l'ASC_0-∞ de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42 %) par rapport aux sujets contrôles non-obèses. En raison de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de la daptomycine chez les patients fortement obèses, l'administration de daptomycine devra être faite avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de la dose chez ces patients .

Ce médicament contient environ 4,6 mg de sodium dans chaque flacon de 500 mg.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».