Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que :
La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %.
Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.
La demi-vie est de 15 à 17 heures.
L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40 - 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.
La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.
La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.
La voie majeure du métabolisme du valproate est la glucuro-conjugaison (environ 40%), principalement via l'UGT1A6, l'UGT1A9 et l'UGT2B7.
L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.
La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).
Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P450 contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les stroprogestatifs et les antivitamines K.
Classification des fréquences attendues :
Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥1 % - <10 %) ; Peu fréquent (≥ 0,1 % - <1 %) ; Rare (≥ 0,01 % - <0,1 %) ; Très rare (<0,01%) ; Indéterminée (ne peut être estimée d'après les données disponibles).
Affections congénitales, familiales et génétiques
Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux .
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : anémie, thrombopénie.
Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.
En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.
Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.
Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
Investigations
Fréquent : prises de poids*.
Rare : diminution d'au moins un facteur de coagulation, tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongement du temps de céphaline activée, allongement du temps de thrombine, augmentation de l'INR) , déficit en vitamine B8 (biotine)/déficit en biotinidase.
* les prises de poids étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive .
Affections du système nerveux
Très fréquent : tremblements
Fréquent : troubles extrapyramidaux**, stupeur*, sédation, convulsion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensations nauséeuses ou vertigineuses
Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromes parkinsoniens réversibles**, ataxie, paresthésie
Rare : diplopie, troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement**
*Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.
**Ces symptômes peuvent être associés à une imagerie d'atrophie cérébrale.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : pertes d'audition.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : épanchement pleural.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées.
Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenir chez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
Peu fréquent : pancréatite dont l'évolution peut être fatale et qui nécessite un arrêt précoce du traitement .
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : incontinence urinaire.
Peu fréquent : insuffisance rénale.
Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troubles de l'ongle et du lit de l'ongle.
Peu fréquent : angiooedème, réactions cutanées, troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux).
Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse.
Affections endocriniennes
Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d'hormones androgènes).
Rare : hypothyroïdie .
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hyponatrémie.
Rare : hyperammoniémie* , obésité.
*Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.
Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires .
Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rare : syndrome myélodysplasique.
Affections vasculaires
Fréquent : hémorragie .
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent : hypothermie, dème périphérique non sévère.
Affections hépatobiliaires
Fréquent : hépatopathies .
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : irrégularités menstruelles.
Peu fréquent : aménorrhées.
Rare : impact sur la spermatogénèse (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) , ovaires polykystiques.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez des patients traités au long cours par DEPAKINE. Le mode d'action de DEPAKINE sur le métabolisme osseux n'est pas connu.
Rare : lupus érythémateux aigu disséminé , rhabdomyolyse .
*Ces effets sont observés essentiellement dans la population pédiatrique.
Affections psychiatrique
Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l'attention*.
Rare : comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, difficultés d'apprentissage*.
*Ces effets sont observés essentiellement dans la population pédiatrique.