La quantité moyenne d'estradiol absorbée par 24 heures est de 25 mcg pour DERMESTRIL 25 mcg/24 heures, 50 mcg pour DERMESTRIL 50 mcg/24 heures et 100 mcg pour DERMESTRIL 100 mcg /24 heures.
Des concentrations sériques physiologiques d'estradiol proportionnelles à la quantité administrée sont atteintes dès la 8ème heure après l'application.
24 heures environ après l'application, les concentrations sériques d'estradiol atteignent des pics moyens respectivement de 37, 61 et 117 pg/ml. Les taux sériques moyens d'estradiol restent ensuite pratiquement constants pendant toute la durée de l'application (3 - 4 jours) et sont respectivement de 23, 40 et 79 pg/ml après l'application de DERMESTRIL 25 mcg/24 heures, 50 mcg/24 heures et 100 mcg/24 heures.
Toutefois, il convient de noter que des variations inter-individuelles importantes des taux sériques d'estradiol peuvent être observées comme lors de toute administration transcutanée .
Le taux sérique d'estradiol revient à la valeur de base dans les 12 heures suivant le retrait du dispositif.
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates, sulfates); ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.
La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates.
La demi-vie d'élimination de l'estradiol dans le plasma est d'environ 1 heure. La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m2. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entéro-hépatique.
Plus de 700 patientes ont été traitées par DERMESTRIL pendant les essais cliniques.
Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitées par DERMESTRIL ont présenté des effets indésirables systémiques légers et transitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % des patientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour la plupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à 25 % des patientes.
| Effets indésirables fréquents (> 1/100, < 1/10) | Effets indésirables peu fréquents (> 1/1000, < 1/100) | Effets indésirables rares (> 1/10 000, < 1/1000) | Effets indésirables très rares (< 1/10000) | Effets indésirables de fréquence indéterminée |
Infections et infestations | Vaginite Candidose vaginale | | | | |
Affections du système immunitaire | | Réaction d'hypersensibilité | | | |
Affections du métabolisme et de la nutrition | Prise de poids ou perte de poids | | | Diminution de la tolérance aux glucides | |
Affections psychiatriques | Nervosité, insomnies | Humeur dépressive | Anxiété Baisse de la libido ou augmentation de la libido | | |
Affections du système nerveux | Céphalées | Vertiges | Migraine Paresthésie | Chorée | Epilepsie |
Affections oculaires | | Troubles visuels | Intolérance aux lentilles de contact | | |
Affections cardiaques | | Palpitations | | | angor et infarctus du myocarde |
Affections gastro-intestinales | Douleurs abdominales, Nausée, diarrhée | Dyspepsie | Ballonnement Vomissement | | Pancréatite (chez les femmes ayant des antécédents d'hypertriglicéridémie) |
Affections hépato-biliaires | | fonction hépatique anormale | Affections de la vésicule biliaire, Calculs biliaires | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rash Prurit Sècheresse cutanée | Erythème nodulaires Décoloration cutanée Urticaire | Hirsutisme Alopécie Acné | Nécrose cutanée | Angioedeme |
Affections des muscles squelettiques et des tissus conjonctifs | Douleurs dorsales | | Crampes musculaires Myasthénie | | |
| Effets indésirables fréquents (> 1/100, < 1/10) | Effets indésirables peu fréquents (> 1/1000, < 1/100) | Effets indésirables rares (> 1/10 000, < 1/1000) | Effets indésirables très rares (< 1/10000) |
|
Affections des organes de reproduction et du sein | Saignements vaginaux / utérins incluant les légers saignements (spotting) Troubles menstruels/métrorrhagies Spasmes utérins Hyperplasie de l'endomètre | Douleur mammaire Tension mammaire | Dysménorrhée Ecoulement vaginal Syndrome de type prémenstruel Hypertrophie mammaire Léiomyomes (aggravation) utérins, kystes paratubulaires, polypes endo-cervicaux | | Fibrose kystique du sein |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) | | | | | Cancer du sein Tumeurs bénignes et malignes oestrogéno-dépendantes, c'est-à-dire, cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire |
Affections vasculaires | | Augmentation de la pression artérielle | Thrombo-embolie veineuse, thrombose veineuse profonde de la jambe ou pelvienne et embolie pulmonaire | | Accident vasculaire cérébral |
Troubles généraux et anomalies du site d'administration | Réaction au site d'application (1) | dème | Fatigue | | Erythème au site d'application avec ou sans prurit |
| | | | | |
Investigations | | Augmentation du taux des transaminases, | | | |
(1) Les réactions cutanées au site d'application sont moins fréquentes si le dispositif transdermique est appliqué au niveau de la partie supérieure externe des fesses en changeant chaque fois de site d'application.
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et son synonyme et les états apparentés.
Risque du cancer du sein
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez des femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.
Le niveau de risque dépend de la durée du traitement
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude « Million Women Study » - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age ( ans) | Nombres de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS Sur 5 ans *2 | Risque relatif # | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls |
50-65 | 9-12 | 1 ,2 | 1-2 (0-3) |
Association estro-progestative |
50-65 | 9-12 | 1,2 | 6 (5-7) |
*2 Issu des taux d'incidence de base des pays développés # Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée d'utilisation Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. |
Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age ( ans) | Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS Sur 5 ans *2 | Risque relatif # | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins) |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6 0) *3 |
Association estro-progestative CEE+ MPA § |
50-79 | 17 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
*3 L'étude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein § Lorsque l'analyse était limité aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation de risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices |
Risque de cancer de l'endomètre
Femmes ménopausées non hystérectomisées
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un TSH combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8 1,2)
Risque de cancer ovarien
L'utilisation d'un THS par strogènes seuls ou par une combinaison d'strogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué . Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :
Etudes WHI : risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS |
Estrogènes seuls par voie orale *4 |
50-59 | 7 | 1.2 (0.6-2.4) | 1 (-3 10) |
Association estro-progestative orale |
50-59 | 4 | 2.3 (1.2 4.3) | 5 (1 - 13) |
* 4 Etude chez des femmes hystérectomisées |
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque ne dépend pas de l'âge ni de la durée de traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge
Etudes WHI combinées risque additionnel d'AVC *5 sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans |
50-59 | 8 | 1.3 (1.1-1.6) | 3 (1-5) |
*5 il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques |
| | | | |
D'autres effets indésirables ont été signalés avec le traitement par estrogènes/ progestatifs :
Pathologie de la vésicule biliaire.
Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.
Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans .
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées que DERMESTRIL 100 mcg/24h n'est pas un contraceptif et ne restaure pas la fertilité.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée et le rapport bénéfice/risque du THS réévalué individuellement. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par DERMESTRIL 100 mcg/24 heures, en particulier:
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;
présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;
hypertension artérielle;
troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);
diabète avec ou sans atteinte vasculaire;
lithiase biliaire;
migraines ou céphalées sévères;
lupus érythémateux disséminé;
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);
épilepsie;
asthme;
otospongiose.
Allergie de contact
Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare, une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent une sensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent être averties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir si l'exposition au produit responsable est maintenue.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
ictère ou altération de la fonction hépatique;
augmentation significative de la pression artérielle;
céphalée de type migraine inhabituelle;
grossesse.
Hyperplasie endométriale et carcinome
Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée .
Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.
Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein
L'ensemble des données disponibles suggère une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée d'utilisation du THS.
Traitement par une association estro-progestative
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans .
Traitement par des estrogènes seuls
L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative .
L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Accidents thrombo-emboliques veineux
Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement .
Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée .
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d'estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliques veineux.
Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.
Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.
Traitement par une association estro-progestative
Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.
Traitement par des estrogènes seuls
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.
Accidents vasculaires cérébraux
Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge .
Cancer des ovaires
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.
Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par strogènes seuls ou par une combinaison d'strogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.
D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .
Autres précautions d'emploi
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientes recevant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors d'un traitement par estrogènes .
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.
Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha -1-antitrypsine, céruloplasmine).
Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes d'un angio-dème, notamment chez les femmes présentant un angio-dème héréditaire
L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.
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