Absorption
A en juger par les concentrations urinaires de diclofénac inchangé et de ses métabolites, la même quantité de diclofénac est libérée et absorbée après administration de diclofénac, et diclofénac, comprimé enrobé gastro-résistant. Néanmoins, la biodisponibilité du diclofénac après administration DICLOFENAC BIOGARAN LP, comprimé enrobé à libération prolongée, est en moyenne égale à 82% de la biodisponibilité observée avec la même dose de diclofénac, comprimés enrobé gastro-résistants (probablement en raison du taux de libération dépendant du métabolisme de premier passage). En raison d'une libération plus lente de la substance active, les pics de concentrations obtenus après administration de diclofénac, sont atteints moins rapidement qu'après l'administration de diclofénac, comprimé gastro-résistant.
Les concentrations plasmatiques moyennes maximales de 0,5 mcg/mL ou 0,4 mcg/mL (1,6 ou 1,25 micromoles/L) sont atteintes environ 4 heures après l'administration d'un comprimé LP à 100 ou à 75 mg.
L'alimentation n'a pas d'influence cliniquement prouvée sur l'absorption et la biodisponibilité de DICLOFENAC BIOGARAN LP.
D'un autre côté, des concentrations plasmatiques moyennes de 13 nanogrammes/mL (40 nanomoles/L) peuvent être atteintes en 24 heures (16 heures) après administration de diclofénac dosé à 100 ou 75 mg. La quantité absorbée est proportionnelle (relation linéaire) à la dose administrée.
Lors du premier passage hépatique (effet de premier passage), 50% de la dose de diclofénac sont métabolisés.
L'aire sous la courbe (AUC) qui suit l'administration par voie orale ou rectale est égale à environ la moitié de celle obtenue après l'administration d'une dose équivalente par voie intraveineuse ou intramusculaire.
L'administration de doses répétées ne modifie pas les données de pharmacocinétique. Aucune accumulation du produit n'est attendue si les délais d'attente entre les différentes prises sont respectés.
Les concentrations basses habituellement observées lors d'un traitement avec DICLOFENAC BIOGARAN LP, 75 mg 2 fois/jour, se situent autour de 22 nanogrammes/mL ou 25 nanogrammes/mL (70 nanomoles/L ou 80 nanomoles/L).
Distribution
Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%), majoritairement à l'albumine (99,4%). Le calcul du volume de distribution apparent donne des valeurs se situant entre 0,12 et 0,17 L/kg.
Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont atteintes 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Les concentrations de substance active dans le liquide synovial sont plus élevées que les concentrations plasmatiques déjà deux heures après le pic plasmatique ; elles le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.
Une faible concentration de diclofénac (100 ng/mL) a été détectée une fois dans le lait maternel d'une femme en période d'allaitement. La dose ingérée par l'enfant nourri avec ce lait maternel a été estimée à une dose équivalente à 0,03 mg/kg/jour.
Biotransformation
Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.
La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples entraînant la formation de différents métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui sont éliminés pour la plupart sous forme glycuroconjuguée. Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs mais à un degré nettement moindre que le diclofénac.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé est d'environ 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ± 56 mL/minute (valeur moyenne ± écart-type). Quatre des métabolites, dont les deux biologiquement actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1 à 3 heures. Un autre métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac, a en revanche une demi-vie nettement plus longue mais il est pratiquement inactif.
L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.
Environ 60% de la quantité administrée est éliminée dans les urines sous forme de conjugué glucuronide de la molécule native et de métabolites, dont la plupart sont convertis en conjugués glucuronides.
Moins de 1% du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par voie biliaire dans les fèces.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg.
Populations spécifiques
Aucune relation significative n'a été observée entre l'âge des patients et l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament.
Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique ne permet pas de conclure à une accumulation de la substance active inchangée quand on applique le schéma posologique habituel. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min, la concentration plasmatique théorique des métabolites à l'état stationnaire est approximativement 4 fois supérieure à celle qu'on enregistre chez les sujets sains. Cependant, les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.
En présence d'une altération de la fonction hépatique (hépatite chronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Diclofenac en fonction de la voie d'administration
Absorption
Le diclofénac sous forme de comprimé gastro-résistant est complètement absorbé après son passage au niveau de l'estomac. Bien que l'absorption soit rapide, le début de celle-ci peut être retardé par l'enveloppe gastro-résistante du comprimé.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration et se situent autour de 1,5 mcg/mL pour un comprimé à 50 mg. La quantité absorbée est proportionnelle (de manière linéaire) à la dose administrée.
L'absorption d'un comprimé dans l'estomac est plus lente lorsqu'il est administré au cours ou après un repas que lorsqu'il est administré avant un repas. Cependant, la quantité de diclofénac absorbée demeure la même dans ces 2 cas.
Lors du premier passage hépatique (effet de premier passage), 50% de la dose de diclofénac sont métabolisés.
L'aire sous la courbe (AUC) qui suit l'administration par voie orale ou rectale correspond à environ la moitié de celle obtenue après l'administration d'une dose équivalente par voie intraveineuse ou intramusculaire.
L'administration de doses répétées ne modifie pas les données de pharmacocinétique. Aucune accumulation du produit n'est attendue si les délais d'attente entre les différentes prises sont respectés.
Chez les enfants recevant des doses équivalentes (en mg/kg de poids corporel) les concentrations plasmatiques atteintes sont semblables à celles obtenues chez l'adulte.
Distribution
Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), majoritairement à l'albumine (99,4%). Le calcul du volume de distribution apparent donne des valeurs se situant entre 0,12 et 0,17 L/kg.
Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont atteintes 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Les concentrations de substance active dans le liquide synovial sont plus élevées que les concentrations plasmatiques déjà deux heures après le pic plasmatique ; elles le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.
Une faible concentration de diclofénac (100 ng/mL) a été détectée une fois dans le lait maternel d'une femme en période d'allaitement. La dose ingérée par l'enfant nourri avec ce lait maternel a été estimée à une dose équivalente à 0,03 mg/kg/jour.
Biotransformation
Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.
La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples entraînant la formation de différents métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui sont éliminés pour la plupart sous forme glycuroconjuguée. Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs mais à un degré nettement moindre que le diclofénac.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé est d'environ 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ± 56 mL/minute (valeur moyenne ± écart-type). Quatre des métabolites, dont les deux biologiquement actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1 à 3 heures. Un autre métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac, a en revanche une demi-vie nettement plus longue mais il est pratiquement inactif.
L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.
Environ 60 % de la quantité administrée est éliminée dans les urines sous forme de conjugué glucuronide de la molécule native et de métabolites, dont la plupart sont convertis en conjugués glucuronides.
Moins de 1 % du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par voie biliaire dans les fèces.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg.
Populations spécifiques
Aucune relation significative n'a été observée entre l'âge des patients et l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament.
Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique ne permet pas de conclure à une accumulation de la substance active inchangée quand on applique le schéma posologique habituel. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min, la concentration plasmatique théorique des métabolites à l'état stationnaire est approximativement 4 fois supérieure à celle qu'on enregistre chez les sujets sains. Cependant, les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.
En présence d'une altération de la fonction hépatique (hépatite chronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.
Appliqué localement sous forme de gel, le diclofénac est absorbé à travers la peau.
Absorption
La quantité de diclofénac absorbée à travers la peau est proportionnelle à la surface traitée et dépend à la fois de la dose totale appliquée et du degré d'hydratation cutanée.
Le passage systémique du gel, par rapport à celui des formes orales de diclofénac chez les volontaires sains, est de l'ordre de 6 %, par estimation d'après son excrétion urinaire et celle de ses métabolites hydroxylés, après administration unique. Une occlusion de 10 heures conduit à une multiplication par trois de la quantité de diclofénac absorbée.
Le passage systémique du gel, par rapport à celui des formes orales de diclofénac chez les volontaires sains, est de l'ordre de 13,9 % après administration réitérée.
Les concentrations mesurées dans le liquide synovial, de même que dans le tissu synovial, sont 40 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Distribution
Les concentrations de diclofénac ont été mesurées dans le plasma, le tissu synovial et le liquide synovial après administration locale du gel sur les articulations de la main et du genou. Les concentrations plasmatiques maximales sont environ 100 fois inférieures à celles mesurées après l'administration orale de la même quantité de diclofénac. 99,7 % du diclofénac sont liés à des protéines sériques, essentiellement l'albumine (99,4 %).
Le diclofénac s'accumule dans la peau, qui agit comme un réservoir à partir duquel le médicament est libéré de manière durable dans les tissus sous-jacents. De là, le diclofénac est distribué et persiste préférentiellement dans les tissus enflammés profonds, comme l'articulation, où on le trouve à des concentrations pouvant atteindre 20 fois celle mesurée dans le plasma.
Biotransformation
La biotransformation du diclofénac fait intervenir en partie une glucurono-conjugaisonde la molécule intacte, mais essentiellement une hydroxylation unique et multiple de plusieurs métabolites phénoliques, dont la majorité est convertie en conjugués glucuronides. Deux des métabolites phénoliques sont biologiquement actifs, mais dans une moindre mesure comparé au diclofénac.
Élimination
La clairance systémique totale du diclofénac depuis le plasma est de 263 ± 56 ml/min. Les demi-vies plasmatiques terminales sont de 1 à 2 heures. Quatre des métabolites, y compris les deux métabolites actifs, présentent également des demi-vies plasmatiques courtes comprises entre 1 et 3 heures. Un métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy-diclofénac, possède une demi-vie supérieure mais il est pratiquement inactif. Le diclofénac et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans l'urine.
Caractéristiques chez les patients
Aucune accumulation de diclofénac et de ses métabolites n'est attendue chez les patients présentant une altération rénale. Chez les patients souffrant d'une hépatite chronique ou d'une cirrhose non décompensée, la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients sans atteinte hépatique.
Absorption
L'absorption se fait sans délai et une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,5 µg/ml (8 µmol/l) est atteinte environ 20 minutes après une injection IM de 75 mg de diclofénac. La quantité absorbée est proportionnelle à la dose.
Après administration intra-musculaire, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est approximativement le double de celle obtenue après une dose orale équivalente.
Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénac dans le plasma.
Distribution
Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %).
Dans le plasma, la décroissance des concentrations de diclofénac est bi-phasique. Elle correspond à une phase rapide de distribution tissulaire et une phase plus lente d'élimination.
Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial. Les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique.
La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Par conséquence, 4 à 6 heures seulement après l'administration, les concentrations de substance active sont déjà plus élevées dans le liquide synovial que dans le plasma et le restent pendant une période de 12 heures.
Le diclofénac passe en faible quantité dans le lait maternel.
Métabolisme
La métabolisation du diclofénac est essentiellement hépatique.
Le diclofénac est en majorité hydroxylé: le principal métabolite chez l'homme est le 4' hydroxydiclofénac (20 à 30 % dans les urines). D'autres métabolites sont également retrouvés chez l'homme; le 3' hydroxydiclofénac, le 5 hydroxydiclofénac et le 4' - 5 hydroxydiclofénac. Tous ces métabolites sont dénués d'activité pharmacologique.
Une partie du diclofénac est directement conjuguée en métabolites que l'on retrouve dans les urines (5 - 10 %) et dans la bile (moins de 5 %).
Excrétion
L'excrétion est essentiellement urinaire.
Environ 90 % d'une dose orale ou intraveineuse sont excrétés dans les premières 96 heures après l'administration. 0,7 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de diclofénac inchangé, 5 à 10 % sous forme de diclofénac conjugué et 60 % de la dose sont excrétés sous forme de composés hydroxylés conjugués.
La demi-vie d'élimination du médicament inchangé se situe autour de 1 heure 50 et sa clairance plasmatique est de 263 ml/minute.
Variations physio-pathologiques
La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge.
Absorption
Le diclofénac est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité par voie orale est de l'ordre de 50 % en raison de l'effet de premier passage hépatique.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration et se situent autour de 1,5 mg/l pour un comprimé à 50 mg.
Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénac dans le plasma.
Distribution
Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %).
Dans le plasma, la décroissance des concentrations de diclofénac est bi-phasique. Elle correspond à une phase rapide de distribution tissulaire et à une phase plus lente d'élimination.
Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures.
Le diclofénac passe en faible quantité dans le lait maternel.
Biotransformation
Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.
Les principales voies de métabolisation sont l'hydroxylation et la glycuroconjugaison. Les métabolites obtenus sont dénués d'activité pharmacologique.
Elimination
L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.
Moins de 1 % du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Environ 60 % de la quantité administrée est éliminée sous forme de métabolites dans les urines, le reste est éliminé dans les féces.
La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé se situe autour de 1 à 2 heures.
La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.
Variations physio-pathologiques
La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses de 25 à 150 mg. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge.
Absorption
L'absorption est rapide. La concentration plasmatique maximale moyenne de 2,5 mg/l (8µmol/l) est atteinte environ 20 minutes après une injection IM de 75 mg de diclofénac. La quantité absorbée est proportionnelle à la dose.
Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénac dans le plasma.
Distribution
Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %).
Dans le plasma, la décroissance des concentrations de diclofénac est bi-phasique. Elle correspond à une phase rapide de distribution tissulaire et une phase plus lente d'élimination.
Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures.
Le diclofénac passe en faible quantité dans le lait maternel.
Métabolisme
Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.
Les principales voies de métabolisation sont l'hydroxylation et y la glycuroconjugaison. Les métabolites obtenus sont dénués d'activité pharmacologique.
Excrétion
L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.
Moins de 1% du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Environ 60% de la quantité administrée est éliminée sous forme de métabolites dans les urines, le reste est éliminé dans les féces.
La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé se situe autour de 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.
Variations physio-pathologiques
La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge.
Lors de l'application cutanée, le diclofénac est lentement et incomplètement absorbé. A l'état d'équilibre, les taux plasmatiques de diclofénac reflètent une absorption continue du diclofénac à partir de l'emplâtre, que celui-ci soit appliqué le matin ou le soir. Lors d'une utilisation par voie topique, le diclofénac pourrait être stocké au niveau du derme à partir duquel il est lentement libéré dans le compartiment central.
L'efficacité thérapeutique observée est essentiellement imputable aux concentrations tissulaires thérapeutiques du principe actif sous le site d'application. La pénétration jusqu'au site d'action dépend de l'étendue et de la nature de la lésion et des sites d'application et d'action.
Au niveau du pic plasmatique, les concentrations moyennes sont d'environ 3 ng/ml. Le taux de liaison du diclofénac aux protéines plasmatiques est élevé (99 %). Le métabolisme et l'élimination sont comparables après application cutanée et administration orale. Après un métabolisme hépatique rapide (hydroxylation et liaison à l'acide glucuronique), les deux tiers du principe actif sont éliminés par voie rénale et un tiers par voie biliaire.
Mises en gardes spéciales
Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes .
Asthme préexistant
Chez les patients présentant un asthme, une rhinite allergique saisonnière, un dème de la muqueuse nasale (polypose nasale), une bronchopneumopathie chronique obstructive ou une infection chronique des voies respiratoires (notamment lorsqu'elle est liée à des symptômes de type rhinite allergique), les réactions aux AINS telles que exacerbation de l'asthme (intolérance aux antalgiques/asthme déclenché par la prise d'antalgiques), dème de Quincke ou urticaire sont plus fréquentes que chez les autres patients. Des précautions particulières sont par conséquent recommandées chez ces patients (traitement d'urgence disponible). Cela s'applique également aux patients qui sont allergiques à d'autres substances, par exemple sous forme de réactions cutanées, de prurit ou d'urticaire.
Population gériatrique
La prudence est recommandée chez les sujets âgés puisqu'ils présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales . Il est conseillé d'utiliser la dose minimale efficace chez les patients âgés fragiles ou de faible poids corporel.
Effets gastro-intestinaux
Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS incluant le diclofénac, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.
Les conséquences sont généralement plus graves chez le sujet âgé.
En cas d'hémorragie ou d'ulcération gastro-intestinale chez des patients traités par DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant, le traitement doit être interrompu.
Comme avec tous les AINS, incluant le diclofénac, une surveillance médicale étroite est indispensable et des précautions particulières doivent être prises en cas d'utilisation de diclofénac chez des patients avec des symptômes évocateurs d'affections gastro-intestinales (GI) ou avec un antécédent évocateur d'ulcération, d'hémorragie ou de perforation gastrique ou intestinale .
Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation ainsi que chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel.
Pour réduire le risque de toxicité GI chez ces patients, le traitement doit être débuté et maintenu à la dose minimale efficace.
Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.
Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie systémique, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique .
En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant, le traitement doit être arrêté.
Le diclofénac doit être administré avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie .
Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires
Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénac qu'après une prise en compte attentive de ces facteurs.
Les risques cardiovasculaires associés à la prise du diclofénac pouvant augmenter avec la dose et la durée d'exposition, la durée la plus courte possible et la dose la plus faible quotidienne efficace doivent être utilisées. Les besoins du patient relatifs au soulagement de ses symptômes et la réponse au traitement doivent être réévalués régulièrement.
Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque (NYHA ≤ 1), des cas de rétention hydrosodée et d'dème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.
Les données d'essais cliniques et d'études épidémiologiques indiquent constamment une augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d'administration prolongée. .
Effets hématologiques
Au cours d'un traitement prolongé par le diclofénac, comme avec les autres AINS, il est recommandé de contrôler la formule sanguine.
Comme les autres AINS, DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant peut inhiber de manière temporaire l'agrégation plaquettaire. Les patients avec des troubles de l'hémostase doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS, dont DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant .
L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant devra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
Comme avec les autres AINS, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, peuvent également se produire dans de rares cas avec le diclofénac, en l'absence d'exposition antérieure à cette substance.
Effets rénaux
Insuffisance rénale fonctionnelle et rétention hydro-sodée
Les AINS incluant le diclofénac, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant.
Des cas de rétention hydro-sodée avec possibilité d'dèmes, d'hypertension artérielle ou de majoration d'hypertension artérielle, d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont été rapportés en relation avec un traitement par les AINS, incluant le diclofénac. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d'hypertension artérielle ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible .
Une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée, notamment en début de traitement ou après une augmentation de la posologie, chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :
sujets âgés,
traitement en association avec IEC, sartans, diurétiques et d'autres médicaments pouvant avoir un impact sur la fonction rénale ,
hypovolémie quelle qu'en soit l'origine, par exemple avant ou après une chirurgie importante ,
insuffisance cardiaque,
insuffisance rénale chronique,
syndrome néphrotique,
néphropathie lupique,
cirrhose hépatique décompensée,
antécédents d'hypertension artérielle.
L'arrêt du traitement est habituellement suivi d'un retour à l'état de santé initial avant traitement.
Hyperkaliémie
Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants .
Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.
La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec du lithium, avec de l'aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé), avec le pémétrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée .
Effets hépatiques
Une surveillance médicale étroite est nécessaire en cas de prescription de DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant chez des patients ayant une atteinte de la fonction hépatique, car leur état pourrait s'aggraver.
Comme avec la plupart des AINS, incluant le diclofénac, on peut observer une augmentation du taux d'une ou plusieurs enzymes hépatiques. Au cours de traitement prolongé par DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant, une surveillance régulière de la fonction hépatique est conseillée par mesure de précaution.
Interrompre le traitement par DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant lors d'anomalies persistantes ou d'aggravation de la fonction hépatique, lors de signes cliniques d'hépatopathie ou d'autres manifestations (éosinophilie, éruption cutanée...).
Une hépatite peut également se développer sans signes avant-coureurs lors d'un traitement par diclofénac.
La prudence est de rigueur en cas d'utilisation de DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant chez des patients souffrant de porphyrie hépatique, car le traitement pourrait déclencher une crise.
Interactions avec les autres AINS
L'utilisation concomitante de DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant avec d'autres AINS administrés par voie systémique y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygenase 2 (cox-2), doit être évitée en raison d'effets indésirables.
Signes d'infections masqués
Comme les autres AINS, DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant peut masquer les signes et symptômes d'infection en raison de ses propriétés pharmacodynamiques.
Précautions d'emploi
Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Ce médicament contient un agent colorant azoïque (jaune orangé S) et peut provoquer des réactions allergiques.
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