Didanosine - Résumé des caractéristiques du médicament

La didanosine est rapidement dégradée à un pH acide. Les granules contenus dans Didanosine gélule gastro-résistante libèrent la didanosine dans la partie de l'intestin grêle où le pH est très élevé.

L'administration de didanosine, gélule gastro-résistante au cours d'un repas riche en graisse entraîne une réduction significative de l'ASC (19 %) et de la C_max (46 %) de la didanosine par rapport à une administration à jeun. L'administration de DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante pendant, 1 heure avant ou 2 heures après un repas léger entraîne une diminution significative de l'ASC (respectivement de 27%, 24%, et 10%) et de la C_max de la didanosine (respectivement de 22%, 15% et 15%), comparé à l'administration à jeun.

Une autre étude a montré que les valeurs de l'ASC et de C_max après administration de DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante, 1,5, 2 et 3 heures avant un repas léger étaient équivalentes à celles obtenues à jeun. Afin de minimiser l'impact de la nourriture sur la pharmacocinétique de la didanosine, les gélules gastro-résistantes de didanosine, doit être administré à jeun, au moins deux heures avant ou après un repas .

Comparée à l'administration de DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante, telle quelle à jeun, l'administration après ouverture de la gélule, des granules gastro-résistantes de didanosine saupoudrées sur du yaourt ou de la compote de pommes entraînait une diminution significative de l'ASC (respectivement de 20% et de 18%) et de C_max (respectivement de 30% et de 24%).

Les valeurs de l'ASC sont équivalentes pour DIDANOSINE ARROW, gélules et les comprimés chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH. L'absorption de Didanosine gélule est plus lente que celle de Didanosine comprimé; la C_max de Didanosine gélule gastro-résistante représente 60% de la C_max de Didanosine comprimés. La C_max est atteinte approximativement en 2 heures pour Didanosine gélule gastro-résistante et en 0,67 heure pour Didanosine comprimé.

Chez 30 patients recevant une dose par jour de 400 mg de didanosine à jeun sous forme de Didanosine comprimé à croquer ou dispersible; l'ASC après une dose unique était de 2432 ± 919 ng.h/ml (38%) (moyenne ± SD [%CV]) et la C_max était de 933 ± 434 ng/ml (47%).

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 54 litres en moyenne, suggérant une certaine fixation de la didanosine par les tissus. La concentration moyenne de la didanosine dans le LCR (liquide céphalorachidien), une heure après une perfusion, correspond à 21 % de la concentration plasmatique.

Le métabolisme de la didanosine n'a pas été évalué chez l'homme. Cependant, sur la base des études réalisées chez l'animal, on présume que la didanosine suit la même voie d'élimination que celle des purines endogènes.

Après administration intraveineuse, la demi-vie moyenne d'élimination de la didanosine est approximativement de 1,4 heure. La clairance rénale représente 50 % de la clairance totale (800 ml/min.). Ceci indique qu'une sécrétion tubulaire active, associée à une filtration glomérulaire, est responsable de l'élimination rénale de la didanosine. Après administration orale, 20 % de la dose de didanosine est retrouvée dans les urines. Aucun phénomène d'accumulation de didanosine n'a été observé après 4 semaines d'administration orale.

Insuffisance hépatique: aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de la didanosine n'a été observée ni pour les patients hémophiles (n=5) ayant une élévation chronique et persistante des enzymes hépatiques qui pourrait indiquer une altération des fonctions hépatiques, ni pour les patients hémophiles (n=8) ayant des taux normaux ou une augmentation moins importante des enzymes hépatiques; et ni pour les patients non hémophiles (n=8) ayant des taux normaux d'enzymes après administration d'une dose unique par voie IV ou per os. La pharmacocinétique de la didanosine a également été étudiée chez 12 patients non infectés par le VIH ayant une insuffisance hépatique modérée (n=8) à sévère (n=4) (Score de Child Pugh B ou C). Les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax consécutives à une dose unique de 400 mg de didanosine ont été plus élevées d'environ 13% et 19%, respectivement, chez les patients ayant une insuffisance hépatique comparativement aux patients appariés non-atteints d'une insuffisance hépatique. Les valeurs de l'ASC et de la Cmax sont similaires chez ces patients ayant une insuffisance hépatique à celles observées chez les sujets sains issus d'autres études et se situent dans les normes de la variabilité pharmacocinétique de la didanosine .

Insuffisance rénale: La demi-vie de la didanosine, après administration orale, augmente en moyenne de 1,4 heure chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 4,1 heures chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère nécessitant la dialyse. Après administration orale, la didanosine n'est pas détectable dans le liquide de dialyse péritonéale; au cours d'une hémodialyse de 3 à 4 heures, 0,6 à 7,4% de la dose est retrouvé dans le liquide de dialyse. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min et qui sont à plus grand risque de toxicité par diminution de la clairance de la didanosine, une réduction des doses est recommandée .

Population pédiatrique : Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n'a été menée dans la population pédiatrique avec la forme gastro-résistante de didanosine.

Adultes:

La plupart des effets indésirables sévères observés ont généralement reflété l'évolution clinique des patients infectés par le VIH.

Les données recueillies antérieurement lors des monothérapies étaient comparables aux données de tolérance lors des trithérapies rapportées ci-après. Des études comparatives de didanosine une prise par jour versus didanosine deux prises par jour (comprimés) n'ont pas montré de différence significative en terme d'incidence de pancréatites ou de neuropathies périphériques.

Les pancréatites qui peuvent être fatales dans certains cas ont été rapportées chez moins de 1% des patients prenant des gélules gastro résistantes de didanosine; les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH ou présentant des antécédents de pancréatites ont un risque accru de développer une pancréatite .

Des symptômes de neuropathie périphérique ont été associés à la prise de didanosine (8%) .

Des effets indésirables de sévérité modérée à sévère possiblement liés au traitement (selon l'avis des investigateurs) sont listés. Ces effets indésirables ont été rapportés dans une étude clinique en ouvert (étude 148) où 482 patients étaient traités par didanosine comprimé à croquer ou dispersible en association avec stavudine et nelfinavir et dans une étude clinique (étude 152) évaluant DIDANOSINE ARROW gélule gastro-résistante dans le cadre d'une trithérapie chez 255 patients adultes naïfs d'antirétroviraux, infectés par le VIH. De même sont listés les effets indésirables observés après la mise sur le marché du médicament et associés à des traitements antirétroviraux comportant DIDANOSINE ARROW.

La liste des effets indésirables est présentée par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Peu fréquents : sialoadénite*

Peu fréquents : anémie*, leucopénie*, thrombopénie*

Peu fréquents : réaction anaphylactique**

Fréquents : anorexie*

Peu fréquents : acidose lactique*, diabète sucré*, hypoglycémie**, hyperglycémie*

Fréquents : symptômes neurologiques périphériques (incluant les neuropathies), céphalée

Peu fréquents : sécheresse oculaire*, dépigmentation de la rétine**, névrite optique**

Très fréquents : diarrhée

Fréquents : nausée, vomissement, douleur abdominale, flatulence*, sécheresse buccale*

Rares : augmentation du volume de la glande parotide*

Fréquents : hépatite*

Peu fréquents : stéatose hépatique*, insuffisance hépatique**

Rares : hypertension portale non cirrhotique*

Fréquents : rash

Peu fréquents : alopécie*

Fréquents : myalgie (avec ou sans augmentation de la créatinine-kinase)*, arthralgie*

Peu fréquents : rhabdomyolyse entraînant une insuffisance rénale aiguë** et nécessitant une hémodialyse*

Rares : myopathie*

Fréquents : gynécomastie*

Fréquents : fatigue, asthénie*, refroidissement et fièvre*, douleur*

Fréquents : augmentation/anomalies des taux d'amylase sérique*, augmentation/anomalies de la créatine phosphokinase*

Peu fréquents : augmentation/anomalies de la phosphatase alcaline*

* Effets indésirables observés depuis la mise sur le marché et associés à un traitement antirétroviral contenant de la didanosine

** Cet effet indésirable a été identifié à travers la surveillance suite à la mise sur le marché mais il n'a pas été observé lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique sur la base du nombre total de patients exposés à didanosine lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés ainsi que lors d'utilisation compassionnelle (n = 1873).

Les anomalies biologiques (grade 3-4) rapportées dans l'étude 148 (comprimés) et 152 (gélules gastro-résistantes) incluaient une augmentation de la lipase chez 7% et 5% des patients respectivement, une augmentation des ALAT chez 3% et 6% des patients respectivement, une augmentation des ASAT chez 3% et 5% des patients respectivement, une augmentation de l'acide urique chez 2% des patients dans les deux études et une augmentation de la bilirubine chez 1% et < 1% des patients respectivement. Il a été rapporté une neutropénie (grade 3-4) chez 2% des patients dans les études 148 et 152, une anémie chez < 1% et 1% des patients dans les études 148 et 152 respectivement et une thrombocytopénie chez 1% et < 1% des patients respectivement.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement .

Lipodystrophie et anomalies du métabolisme: Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie .

Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .

Des cas d'acidose lactique, parfois fatals et habituellement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été rapportés lors de l'utilisation des analogues nucléosidiques .

Les effets indésirables étaient généralement similaires à ceux observés chez l'adulte. L'association à la zidovudine comparée à la monothérapie didanosine a montré une hépatotoxicité plus importante. Des modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été rapportées chez un petit nombre d'enfants habituellement à des doses supérieures à celles recommandées .

Bien qu'il ait été démontré qu'un traitement antirétroviral efficace sur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales.

La pancréatite est une complication sérieuse connue comme pouvant survenir chez les patients infectés par le VIH. Elle a aussi été observée au cours du traitement par la didanosine et a été fatale dans certains cas. La didanosine doit être utilisée avec extrême précaution en cas d'antécédent de pancréatite. Une relation entre le risque de pancréatite et la dose journalière de didanosine a été observée.

Quels que soient les résultats cliniques escomptés, le traitement par la didanosine doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de pancréatite soit écarté par des techniques de biologie et d'imagerie appropriées. De manière similaire, lorsqu'un traitement comportant des médicaments pancréatotoxiques est nécessaire (par exemple: la pentamidine IV), la didanosine doit être si possible interrompue. Si cette association est inévitable, une surveillance accrue est nécessaire.

Une interruption du traitement doit être envisagée lorsque les marqueurs biochimiques de la pancréatite augmentent de façon significative au-dessus de la limite supérieure de la normale, même en l'absence de symptômes. Une élévation significative des triglycérides est une cause connue de pancréatite et nécessite un renforcement de la surveillance.

Neuropathie périphérique: les patients sous didanosine peuvent développer une neuropathie périphérique toxique des membres, caractérisée généralement par un engourdissement distal, bilatéral, symétrique, une sensation de fourmillements, des douleurs dans les pieds et, moins souvent, dans les mains. En cas de survenue des symptômes de neuropathie périphérique, un traitement alternatif doit être proposé aux patients.

Modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine: de rares cas de lésions au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été observés chez les patients recevant de la didanosine, particulièrement à des doses supérieures à celles actuellement recommandées. Un examen ophtalmologique comportant des tests d'acuité visuelle, de vision des couleurs et de fond d'œil doit être envisagé avec une périodicité annuelle et également en cas de survenue de troubles visuels chez tous les patients traités par la didanosine.

Maladie hépatique: des atteintes hépatiques d'étiologie indéterminée ont rarement été observées chez des patients prenant de la didanosine. Une élévation des enzymes hépatiques doit être surveillée chez ces patients: si les enzymes atteignent une valeur supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale, la didanosine devra être arrêtée. La réintroduction de la didanosine ne pourra être envisagée que si les bénéfices attendus sont nettement supérieurs aux risques potentiels encourus par le patient.

La tolérance et l'efficacité de la didanosine n'ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antirétroviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Hypertension portale non-cirrhotique: depuis la mise sur le marché, des cas d'hypertension portale non-cirrhotique ont été rapportés, dont des cas ayant conduit à une greffe de foie ou à un décès. Des cas d'hypertension portale non-cirrhotique associée à la didanosine ont été confirmés par biopsie du foie chez des patients ne présentant aucun signe d'hépatite virale. La date de la survenue des signes et des symptômes se situait plusieurs mois ou plusieurs années après l'initiation du traitement par didanosine. Parmi les symptômes fréquemment observés figuraient des cas d'élévation des taux d'enzymes hépatiques, de varices œsophagiennes, d'hématémèse, d'ascite et de splénomégalie.

Les patients sous traitement par didanosine doivent être contrôlés pour des signes précoces d'hypertension portale (par exemple, une thrombocytopénie et une splénomégalie) lors des visites médicales de routine. Des analyses biologiques appropriées dont les enzymes hépatiques, la bilirubine sérique, l'albumine, une numération-formule sanguine complète, l'INR (International Normalized Ratio) et l'ultrasonographie doivent être envisagés. Le traitement par didanosine doit être arrêté chez les patients avec des signes d'hypertension portale non-cirrhotique.

Syndrome de Restauration Immunitaire: chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents, on peut noter: les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques: les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée .

Ostéonécrose: l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Population pédiatrique

Dysfonctionnement mitochondrial: il a été montré que les analogues nucléosidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utéro et /ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlypasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout patient pédiatrique exposé in utéro à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les patients pédiatriques séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Infections opportunistes: les patients recevant de la didanosine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à contracter des infections opportunistes ou présenter d'autres complications, liées à l'infection par le VIH ou dues aux traitements. Par conséquent, ils doivent continuer à faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients présentant des maladies associées au VIH.

Interaction avec d'autres médicaments:

Ténofovir: la co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil a entraîné une augmentation de 40-60% de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine . De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.

Une réduction de la dose de didanosine (250 mg) a été testée afin d'éviter la surexposition à la didanosine en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil, mais celle-ci a été associée à de nombreux cas d'échec virologique et à l'émergence de résistance à un stade précoce pour plusieurs des associations antirétrovirales testées.

La co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil n'est donc pas recommandée, particulièrement chez les patients présentant une charge virale élevée et un faible taux de CD4. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, probablement du fait d'une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (didanosine activée). Si l'association est estimée absolument nécessaire, les patients devront être attentivement surveillés quant à l'efficacité et à l'apparition d'effets indésirables liés à la didanosine.

Ganciclovir et valganciclovir: la co-administration de la didanosine et du ganciclovir ou du valganciclovir peut entraîner des toxicités liées à la didanosine. Les patients devront être étroitement surveillés .

Associations non recommandées: des pancréatites (fatales et non fatales) et des neuropathies périphériques (sévères dans certains cas) ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH recevant la didanosine en association avec l'hydroxyurée et la stavudine .

Une hépatoxicité et une insuffisance hépatique fatale ont été rapportées lors de la surveillance post-marketing des patients infectés par le VIH et traités par des médicaments antirétroviraux et l'hydroxyurée. Des évènements hépatiques fatals ont été rapportés le plus souvent chez des patients traités par la stavudine, l'hydroxyurée et la didanosine. Par conséquent, cette association doit être évitée.

Allopurinol : la co-administration de la didanosine et de l'allopurinol entraîne une augmentation de l'exposition systémique à la didanosine, pouvant être à l'origine d'une toxicité liée à la didanosine. Par conséquent, la co-administration de l'allopurinol et de la didanosine n'est pas recommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patients traités par la didanosine et nécessitant un traitement par l'allopurinol .

La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'effets indésirables, en particulier d'une toxicité mitochondriale .

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique: des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la didanosine était associée au fumarate de ténofovir disoproxil et à la lamivudine selon un schéma posologique en une prise par jour.