L'anhydrase carbonique est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissus y compris dans l'il. Chez l'homme, l'anhydrase carbonique existe sous forme de nombreuses isoenzymes, la plus active étant l'anhydrase carbonique II présente principalement dans les hématies, mais également dans d'autres tissus. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'il diminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Il en résulte une diminution de la pression intra-oculaire (PIO).
Dorzolamide, collyre en solution contient du chlorhydrate de dorzolamide, un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique II chez l'homme. Après administration locale dans l'il, le dorzolamide diminue la pression intra-oculaire élevée associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel. Le dorzolamide ne provoque pas de constriction pupillaire et diminue la pression intra-oculaire sans effets secondaires tels que la cécité nocturne ou les spasmes d'accommodation. Le dorzolamide a peu ou pas d'effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle.
Les agents bloquants bêta-adrénergiques à usage local diminuent également la PIO en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse, mais par un mécanisme d'action différent. Les études ont montré que lorsque le dorzolamide est associé à un bêta-bloquant à usage local, une réduction supplémentaire de la PIO est observée; ce constat est cohérent avec les effets additifs connus des bêta-bloquants et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrée par voie orale.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques:
Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire, l'efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PIO initiale ≥ 23 mmHg) ou deux fois par jour en association à des bêta-bloquants à usage ophtalmique (PIO initiale ≥ 22 mmHg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échelle ayant duré jusqu'à un an. L'effet de diminution de la PIO par le dorzolamide en monothérapie ou en association a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effet persiste avec une administration au long cours. L'efficacité en monothérapie au long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. En association avec des bêta-bloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire de la PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % quatre fois par jour.
Population pédiatrique
Une étude clinique, d'une durée de 3 mois, multicentrique, en double insu, contrôlée contre traitement actif, a été menée chez 184 enfants (dont 122 sous dorzolamide) âgés d'1 semaine à < 6 ans, atteints d'un glaucome ou souffrant d'une pression intra-oculaire élevée (PIO initiale ≥ 22 mmHg) visant à évaluer la tolérance de TRUSOPT administré localement trois fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucome congénital; les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge Weber, une dysgénésie irido-cornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et par traitement dans la phase de traitement en monothérapie était la suivante:
| Dorzolamide 2 % | Timolol | |
Cohorte d'âge < 2 ans | N=56 Tranche d'âge: 1 à 23 mois | Timolol, gel ophtalmique 0,25 % N=27 Tranche d'âge: 0,25 à 22 mois | |
Cohorte d'âge ≥ 2 - < 6 ans | N=66 Tranche d'âge: 2 à 6 ans | Timolol 0,50 % N=35 Tranche d'âge: 2 à 6 ans | |
Pour les deux cohortes d'âges, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et 100 jours de traitement.
Si la PIO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamide ou le Timolol en gel ophtalmique en monothérapie, une modification du traitement avec levée de l'insu était effectuée de la façon suivante: 30 patients < 2 ans sont passés à un traitement associant timolol en gel ophtalmique 0,25 % une fois par jour et dorzolamide 2 % trois fois par jour; 30 patients ≥ 2 ans sont passés à une association fixe de Dorzolamide 2 %/Timolol 0,5 % deux fois par jour.
Au final, cette étude n'a pas mis en exergue de problème de tolérance supplémentaire chez l'enfant: environ 26 % des patients (20 % chez les patients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liés au traitement, dont la majorité était observée au niveau local et non grave, comme une sensation de cuisson, des picotements et une sensation de piqûre au niveau de l'il, ainsi que des douleurs oculaires. Un faible pourcentage (< 4 %) a montré un dème de la cornée ou une vue brouillée. Les réactions locales semblaient aussi fréquentes avec le produit de comparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients très jeunes, en particulier chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance rénale.
Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe Timolol, bien qu'une baisse numérique légèrement plus importante ait été observée dans le groupe timolol.
Aucune étude d'efficacité au long cours (> 12 semaines) n'est disponible.
Mécanisme d'action
L'anhydrase carbonique (AC) est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissus, y compris dans l'il. Chez l'homme, l'anhydrase carbonique existe sous forme de nombreuses isoenzymes, la plus active étant l'anhydrase carbonique II (AC II), présente principalement dans les globules rouges (GR) mais également dans d'autres tissus.
L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'il diminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Le résultat est une diminution de la pression intraoculaire (PIO).
Dorzolamide contient du chlorhydrate de dorzolamide, puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique II chez l'homme. Après administration locale, le dorzolamide diminue la pression intraoculaire élevée, associée ou non à un glaucome. Une pression intraoculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel. Le dorzolamide ne provoque pas de constriction pupillaire et réduit la pression intraoculaire sans effets secondaires tels que la cécité nocturne et les spasmes d'accommodation. Le dorzolamide a peu ou pas d'effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle.
Les bêta-bloquants à usage ophtalmique diminuent également la PIO en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent. Les études ont montré que, lorsque le dorzolamide est ajouté à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, une réduction supplémentaire de la PIO est observée ; cette constatation est cohérente avec les effets additifs connus des bêta-bloquants et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Dorzolamide
Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire, l'efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PlO de base ≥ 23 mmHg) ou deux fois par jour en addition des bêta-bloquants à usage ophtalmique (PlO de base ≥ 22 mmHg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échelle jusqu'à un an.
L'effet de diminution de la PlO par le dorzolamide en monothérapie ou en association a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effet persiste pendant l'administration au long cours. L'efficacité en monothérapie au long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. En association avec les bêta-bloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire de la PlO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % quatre fois par jour.
Population pédiatrique Une étude clinique, d'une durée de 3 mois, multicentrique, en double insu, contrôlée par un traitement actif, a été menée chez 184 enfants (dont 122 sous dorzolamide) âgés d'une semaine à moins de 6 ans, atteints d'un glaucome ou souffrant d'une pression intra-oculaire élevée (PlO de base ≥ à 22 mmHg) pour évaluer la sécurité d'emploi du dorzolamide (formulation avec conservateur) administré localement 3 fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucome congénital; les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge Weber, une dysgénésie irido-cornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et par traitement lors de la phase de monothérapie était la suivante :
| Dorzolamide 2 % | Timolol |
Cohorte d'âge < 2 ans | N = 56 Tranche d'âge 1 à 23 mois | Timolol LP 0,25 % N = 27 Tranche d'âge 0,25 à 22 mois |
Cohorte d'âge > 2 ans et < 6 ans | N = 66 Tranche d'âge 2 à 6 ans | Timolol 0,50% N =35 Tranche d'âge 2 à 6 ans |
Pour les deux cohortes d'âge, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 Jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et 100 jours de traitement.
Si la PlO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamide ou Timolol LP en monothérapie, une modification du traitement avec levée de l'insu était effectuée de la façon suivante 30 patients de moins de 2 ans sont passés à une bithérapie Timolol LP 0,25 % une fois par jour et dorzolamide 2 % trois fois par jour, 30 patients de plus de 2 ans sont passés à une association fixe de dorzolamide 2 % / Timolol 0,5 % deux fois par jour.
Au total, cette étude n'a pas mis en exergue de problème supplémentaire de sécurité d'emploi chez l'enfant environ 26 % des patients (20 % chez les patients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liés au traitement dont la majorité était des effets oculaires locaux et non graves comme une sensation de brûlure et de picotement oculaire, une sensation de piqûre et de douleur oculaire. Un faible pourcentage (< 4 %) a eu un dème de la cornée ou une vue brouillée. Les réactions locales semblent aussi fréquentes avec le produit de comparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients très jeunes particulièrement chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance rénale.
Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne de la PlO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baisse moyenne de la PlO observée dans le groupe Timolol bien qu'une baisse numérique légèrement plus importante ait été observée dans le groupe Timolol.
Aucune étude d'efficacité au long cours (plus de 12 semaines) n'est disponible.
Chez l'adulte
Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire, l'efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PIO de base = 23 mmHg) ou deux fois par jour en addition des bêta-bloquants à usage ophtalmique (PIO de base = 22 mmHg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échelle jusqu'à un an.
L'effet de diminution de la PIO par le dorzolamide en monothérapie ou en association a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effet persiste pendant l'administration au long cours. L'efficacité en monothérapie au long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. En association avec les bêta-bloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire de la PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % quatre fois par jour.
Population pédiatrique
Une étude clinique, d'une durée de 3 mois, multicentrique, en double insu, contrôlée versus traitement actif, a été menée chez 184 enfants (dont 122 sous dorzolamide) âgés d'1 semaine à moins de 6 ans, atteints d'un glaucome ou souffrant d'une pression intra-oculaire élevée (PIO à l'inclusion supérieure à 22 mmHg) pour évaluer la sécurité d'emploi de Dorzolamide administré localement 3 fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucome congénital; les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge Weber, une dysgénésie irido-cornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et par traitement lors de la phase de monothérapie était la suivante :
| Dorzolamide 2 % | Timolol | |
Cohorte d'âge < 2 ans | N = 56 Tranche d'âge : 1 à 23 mois | Timolol LP 0,25 % N = 27 Tranche d'âge : 0,25 à 22 mois | |
Cohorte d'âge = 2 ans et < 6 ans | N = 66 Tranche d'âge : 2 à 6 ans | Timolol 0,50 % N = 35 Tranche d'âge : 2 à 6 ans | |
Pour les deux cohortes d'âge, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et 100 jours de traitement.
Si la PIO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamide ou Timolol LP en monothérapie, une modification du traitement avec levée de l'insu était effectuée de la façon suivante : 30 patients de moins de 2 ans sont passés à une bithérapie Timolol LP 0,25 % une fois par jour et dorzolamide 2 % trois fois par jour, 30 patients de plus de de 2 ans sont passés à une association fixe de dorzolamide 2 % / Timolol 0,5 % deux fois par jour.
Au total, cette étude n'a pas mis en exergue de problème supplémentaire de sécurité d'emploi chez l'enfant : environ 26 % des patients (20 % chez les patients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liés au traitement dont la majorité étaient observés au niveau de l'il et non graves comme une sensation brûlante et cuisante, une douleur et une sensation de piqûre. Un faible pourcentage (< 4 %) a eu un dème de la cornée ou une vue brouillée. Les réactions locales semblent aussi fréquentes avec le produit de comparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients très jeunes particulièrement chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance rénale.
Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe Timolol bien qu'une baisse numérique légèrement plus importante ait été observée dans le groupe Timolol.
Aucune étude d'efficacité au long cours (plus de 12 semaines) n'est disponible.
Chez les patients souffrant de glaucome ou d'hypertension oculaire, l'efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PIO de référence ≥ 23 mmHg) ou deux fois par jour en complément des bêtabloquants à usage ophtalmique (PIO de référence ≥ 22 mmHg) a été démontrée par des études cliniques à grande échelle sur une année. L'effet réducteur de PIO du dorzolamide en monothérapie et en association a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effet persistait lors d'une administration au long cours. L'efficacité d'une monothérapie au long cours était semblable à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. Utilisé en complément des bêta-bloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une réduction supplémentaire de PIO, similaire à celle observée avec la pilocarpine à 2 % administrée quatre fois par jour.
Usage pédiatrique
Une étude comparative avec traitement actif, multicentrique, à double insu sur trois mois a été réalisée sur 184 enfants (122 pour le dorzolamide) âgés de 1 semaine à moins de 6 ans et présentant un glaucome ou une pression intraoculaire élevée (PIO de référence ≥ 22 mmHg) afin d'évaluer la sécurité d'emploi du dorzolamide en application locale trois fois par jour. Un glaucome congénital a été diagnostiqué chez la moitié environ des patients de chaque groupe de traitement, les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge-Weber, une dysgénésie de l'angle irido-cornéen ou une aphakie. La répartition par âge et traitements dans la phase de monothérapie était la suivante:
| Dorzolamide à 2 % | Timolol | |
Classe d'âge < 2 ans | n=56 Tranche d'âge: 1 à 23 mois | Timolol gel à 0,25 % n=27 Tranche d'âge: 0,25 à 22 mois | |
Classe d'âge ≥ 2 ans à < 6 ans | n=66 Tranche d'âge: 2 à 6 ans | Timolol à 0,5 % n=35 Tranche d'âge: 2 à 6 ans | |
Parmi les deux classes d'âge, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 jours et environ 50 patients l'ont reçu pendant 81 à 100 jours.
Si la PIO était mal contrôlée sous dorzolamide ou timolol gel en monothérapie, une modification de traitement avec levée de l'insu était effectuée comme suit: 30 patients < 2 ans ont été traités par timolol gel à 0,25 % une fois par jour et dorzolamide à 2 % trois fois par jour; 30 patients ≥ 2 ans ont été traités par une association de dorzolamide à 2 % et timolol à 0,5 % deux fois par jour.
Au total, cette étude n'a pas mis en exergue de problèmes supplémentaires de sécurité chez l'enfant: environ 26 % d'entre eux (20 % pour la monothérapie par dorzolamide) ont présenté des événements indésirables liés au traitement, il s'agissait pour la plupart de réactions oculaires locales sans gravité telles que des sensations de brûlure et picotement, sensations de piqûre et douleurs oculaires. Un faible pourcentage d'entre eux, < 4 %, ont présenté un dème cornéen ou une vision floue. En termes de fréquence, les réactions locales semblaient similaires au produit de comparaison.
Depuis la mise sur le marché, une acidose métabolique chez les très jeunes patients, notamment chez ceux qui présentaient une immaturité/insuffisance rénale, a été rapportée.
Les résultats concernant l'efficacité chez les jeunes patients suggèrent que la diminution moyenne de la PIO observée au sein du groupe de dorzolamide était comparable à celle observée dans le groupe de timolol, avec un léger avantage pour le timolol.
Les études concernant l'efficacité à long terme (>12 semaines) ne sont pas disponibles.