Dorzostill - Résumé des caractéristiques du médicament

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe de la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc avec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence en a été une réduction de la PIO sans les perturbations de l'équilibre acido-basique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, on a mesuré les concentrations de la substance active et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II, alors que des concentrations très faibles de la substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La substance active initiale est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante, mais inhibe aussi une isœnzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges, où il se lie essentiellement à l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33%). Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines ; son métabolite est lui aussi éliminé dans les urines. En fin de traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui est entraîne une diminution rapide de la concentration initiale de la substance active suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, un état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. À l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de substance active sous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle prévue pour être nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques semblables ont été observés après administration locale prolongée de dorzolamide.

Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) avaient des concentrations du métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Le dorzolamide 2 %, collyre en solution, a été évalué dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées chez plus de 1 400 sujets. Dans des études au long cours portant sur 1 108 patients traités par le dorzolamide en monothérapie, la cause la plus fréquente d'arrêts de traitement a été des effets indésirables oculaires liés au médicament (environ 3 % des patients), essentiellement des conjonctivites et des réactions palpébrales.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit au cours des études cliniques, soit depuis la mise sur le marché:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)]

Fréquent: céphalées.

Rare: étourdissements, paresthésies.

Très fréquent: brûlures et picotements.

Fréquent: kératite ponctuée superficielle, larmoiement, conjonctivite, inflammation palpébrale, démangeaisons oculaires, irritation palpébrale, vision trouble.

Peu fréquent: iridocyclite.

Rare: irritation incluant rougeur, douleur, lésions croûteuses palpébrales, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), œdème cornéen, hypotonie oculaire, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante.

Rare: épistaxis

Fréquent: nausées, goût amer

Rare: irritation de la gorge, sécheresse buccale

Rare: dermatite de contact

Rare: lithiase urinaire

Fréquent: asthénie/fatigue

Rare: Hypersensibilité: signes et symptômes de réactions locales (réactions palpébrales) et de réactions allergiques systémiques incluant angio-œdème, urticaire et prurit, rash, difficultés à respirer, rarement bronchospasme.

Aucun trouble hydroélectrolytique, cliniquement significatif, n'a été associé au dorzolamide.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec prudence chez ce type de patients.

Le traitement des patients souffrant d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle exige des interventions thérapeutiques en plus des agents hypotenseurs oculaires. Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients atteints d'un glaucome à aigu par fermeture de l'angle.

Le dorzolamide contient un groupe sulfonamide commun aux sulfamides qui, en dépit de son administration topique, fait l'objet d'une absorption systémique. Les divers types d'effets indésirables imputables aux sulfamides administrés par voie générale peuvent donc être observés en cas d'administration topique notamment des réactions graves telles qu'un syndrome de Stevens Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. Si des signes de réactions d'hypersensibilité sévères apparaissent, l'utilisation de cette préparation doit être interrompue.

Le traitement avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux a été associé à des lithiases urinaires secondaires à des perturbations de l'équilibre acido-basique, en particulier chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Bien qu'aucune modification de l'équilibre acido-basique n'ait été observée avec le dorzolamide, des calculs urinaires ont été rapportés dans de rares cas. Le dorzolamide étant un inhibiteur de l'anhydrase carbonique topique soumis à une absorption systémique, il peut accroître le risque de lithiase urinaire chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux.

Si des réactions allergiques (par exemple conjonctivite et réactions palpébrales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Une potentialisation des effets systémiques inhérents à l'inhibition de l'anhydrase carbonique est possible chez les patients recevant simultanément un inhibiteur de l'anhydrase carbonique oral et du dorzolamide. L'administration simultanée de dorzolamide et d'un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale n'est pas recommandée.

Des œdèmes cornéens et des décompensations cornéennes irréversibles ont été signalés chez des patients présentant des anomalies cornéennes préexistantes et/ou des antécédents de chirurgie intraoculaire alors qu'ils étaient traités avec des gouttes ophtalmiques contenant du dorzolamide. Le dorzolamide topique doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Un décollement de la choroïde associé à une hypotonie oculaire a été rapporté après chirurgie filtrante lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer une irritation oculaire. Eviter le contact avec les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles avant l'application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium peut teinter ou jaunir les lentilles de contact souples.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les nourrissons nés prématurément avant la 36^e semaine de gestation et âgés de moins d'une semaine. En raison du risque d'acidose métabolique, le rapport bénéfices/risques doit être minutieusement évalué avant d'administrer du dorzolamide à des patients présentant une immaturité tubulaire rénale significative.