Drospirénone :
Absorption :
Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide et presque complète. Après administration unique, le pic de concentration sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deux heures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La prise concomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de la drospirénone.
Distribution :
Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais pas à la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) ni à la CBG (Corticoid Binding Globulin).
Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pas la liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.
Métabolisme :
Après administration orale, la drospirénone est largement métabolisée. Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide, formée par ouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone tous deux formés sans implication du cytochrome P450. La drospirénone est peu métabolisée par le cytochrome P450 3A4 ; in vitro elle inhibe cette enzyme ainsi que le cytochrome P450 1A1, le cytochrome P450 2C9 et le cytochrome P450 2C19.
Élimination :
La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.
Conditions à l'état d'équilibre :
Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, les concentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sont atteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénone s'accumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l'intervalle entre deux prises.
Populations particulières :
Effet sur l'insuffisance rénale :
A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr : 50-80 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant une fonction rénale normale.
Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr : 30-50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyenne supérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonction rénale normale.
Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effet cliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'a été observé.
Effet sur l'insuffisance hépatique :
Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuée d'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à celles présentant une fonction hépatique normale. Cette diminution ne s'est pas traduite par une différence apparente en terme de kaliémie. Aucune augmentation des concentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par la spironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être conclu que la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).
Groupes ethniques :
Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes.
Ethinylestradiol :
Absorption :
Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapide et complète. Après administration orale unique, le pic de concentration sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue résultant d'une conjugaison pré-systémique et d'un premier passage est d'environ 60 %. La prise concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujets étudiés alors qu'aucun changement n'est observé chez les autres.
Distribution :
Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : la phase terminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 24 heures. L'éthinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albumine sérique (environ 98,5 %) ; il induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG et de CBG (Corticoid Binding Globulin). Le volume apparent de distribution est d'environ 5 l/kg.
Métabolisme :
L'éthinylestradiol est soumis à une conjugaison pré-systémique dans l'intestin grêle et dans le foie. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreux métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairance métabolique plasmatique de l'éthinylestradiol est d'environ 5 ml/min/kg.
Elimination :
L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec un ratio d'excrétion rénale / biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.
Conditions à l'état d'équilibre :
L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d'un cycle de traitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ 2,0 à 2,3.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de l'association éthinylestradiol/drospirénone :
Sur la base des essais cliniques, le tableau ci-dessous décrit par fréquence les effets indésirables selon la classification système-organe MedDRA. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.
Effets indésirables associés à l'utilisation de DRODELPITRABER 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé en tant que contraceptif ou dans le traitement de l'acné modéré selon la terminologie et la classification système-organe MedDRA.
Classe de systèmes d'organes (MedDRA version 9.1) | Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) | Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) | Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) |
Infections et infestations | | | Candidose | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | Anémie Thrombocytémie | |
Affections du système immunitaire | | | Réaction allergique | Hypersensibilité |
Affections endocriniennes | | | Troubles endocriniens | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | | Augmentation de l'appétit Anorexie Hyperkaliémie Hyponatrémie | |
Affections psychiatriques | Labilité émotionnelle | Dépression Nervosité Somnolence | Anorgasmie Insomnie | |
Affections du système nerveux | Maux de tête | Etourdissements Paresthésie | Vertige Tremblements | |
Affections oculaires | | | Conjonctivite Sécheresse oculaire Troubles oculaires | |
Affections cardiaques | | | Tachycardie | |
Affections vasculaires | | Migraine Varices Hypertension | Thromboembolie veineuse (TEV) Thromboembolie artérielle (TEA) Phlébite Troubles vasculaires Epistaxis Syncope | |
Affections gastro-intestinales | Nausées | Douleur abdominale Vomissements Dyspepsie Flatulence Gastrite Diarrhée | Distension abdominale Troubles gastro-intestinaux Réplétion gastro-intestinale Hernie hiatale Candidose buccale Constipation Sécheresse buccale | |
Affections hépatobiliaires | | | Douleur biliaire Cholécystite | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Acné Prurit Eruption cutanée | Chloasma Eczéma Alopécie Dermatite acnéiforme Sécheresse de la peau Erythème noueux Hypertrichose Troubles cutanés Vergetures Dermatite de contact Dermatite photosensible Nodule cutané | Erythème polymorphe |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Douleur dorsale Douleur dans les membres Crampes musculaires | | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Douleur mammaire Métrorragie* Aménorrhée | Candidose vaginale Douleur pelvienne Augmentation du volume mammaire Sein fibrokystique Hémorragie utérine / vaginale* Pertes génitales Bouffées de chaleur Vaginite Troubles menstruels Dysménorrhée Hypoménorrhée Ménorragie Sécheresse vaginale Frottis cervical douteux Diminution de la libido | Dyspareunie Vulvovaginite Saignement postcoïtal Hémorragie de privation Kyste mammaire Hyperplasie mammaire Néoplasie mammaire Polype cervical Atrophie de l'endomètre Kyste ovarien Augmentation de volume de l'utérus | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | Asthénie Sudation excessive dèmes (dème généralisé, dèmes périphériques, dème facial) | Malaise | |
Investigations | | Prise de poids | Perte de poids | |
* les saignements irréguliers disparaissent généralement avec la poursuite du traitement
Description de certains effets indésirables particuliers
:
accidents thromboemboliques veineux ;
accidents thromboemboliques artériels ;
hypertension ;
tumeurs hépatiques ;
survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec les contraceptifs oraux combinés n'est pas certaine : maladie de Crohn, colite hémorragique, épilepsie, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique et urémique, ictère cholestatique ;
chloasma ;
perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvant nécessiter l'arrêt de la contraception orale combinée jusqu'à normalisation des tests de la fonction hépatique ;
survenue ou aggravation des symptômes d'angioedème par les estrogènes chez les femmes présentant un angidème héréditaire.
La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans cette augmentation est faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisation d'un contraceptif oral combiné reste inconnue.
Interactions avec d'autres médicaments
NB :l'information relative à la prescription des médicaments associés doit être consultée pour identifier toute interaction éventuelle.
Influence d'autres médicaments sur DRODELPITRABER :
Les interactions entre les contraceptifs oraux et d'autres médicaments peuvent induire des métrorragies et/ou conduire à l'échec de la contraception.
Les interactions suivantes ont été retrouvées dans la littérature.
Avec le métabolisme hépatique
Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles (par exemple, la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine, le bosentan et les médicaments contre le VIH (par exemple ritonavir, névirapine) et aussi de façon possible avec l'oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine et les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, plante médicinale)). En général, l'induction enzymatique maximale est observée au bout d'environ 10 jours de traitement ; cependant, elle peut se prolonger au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.
Interférences avec la circulation entéro-hépatique
Des échecs de la contraception ont également été rapportés avec les antibiotiques de la classe des pénicillines et des tétracyclines. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu.
Conduite à tenir
Les femmes prenant pendant une courte durée un médicament appartenant à l'une des classes mentionnées ci-dessus ou d'autres substances actives (médicaments inducteurs enzymatiques) autre que la rifampicine, doivent utiliser temporairement, en plus de leur contraception orale combinée, pendant toute la durée de ce traitement et pendant les 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement, une méthode contraceptive mécanique complémentaire.
En cas de traitement par la rifampicine, les mêmes précautions s'appliquent mais la contraception mécanique doit être poursuivie 28 jours après l'arrêt de l'antibiotique.
Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.
Les femmes sous traitement par antibiotiques (autre que la rifampicine, voir ci-dessus) doivent utiliser une contraception mécanique pendant les 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement.
Si l'administration du traitement concomitant va au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette du contraceptif oral en cours, les comprimés placebos doivent être jetés et la plaquette suivante commencée immédiatement.
Les principaux métabolites sanguins de la drospirénone n'impliquent en général pas le cytochrome P450. Les inhibiteurs de ce système enzymatique ne devraient donc pas avoir d'influence sur le métabolisme de la drospirénone.
Influence de DRODELPITRABER sur d'autres médicaments :
Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (ex : ciclosporine) ou diminuées (ex : lamotrigine).
Chez des femmes volontaires, des études d'inhibition in vitro et des études d'interaction in vivo réalisées avec l'oméprazole, la simvastatine et le midazolam comme marqueur, ont montré qu'une interaction de la drospirérone à des doses de 3 mg avec le métabolisme d'autres médicaments était peu probable.
Autres interactions :
Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association de drospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effet significatif sur la kaliémie. Néanmoins, l'utilisation de DRODELPITRABER en association avec les antagonistes de l'aldostérone ou des diurétiques épargneurs de potassium n'a pas été étudiée.
Examens biologiques :
L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale. En raison de sa légère activité anti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénine plasmatique et l'aldostéronémie.
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