Après une administration orale, l'ébastine est rapidement absorbée au niveau des voies gastro-intestinales et subit un métabolisme de premier passage important. Elle est presque entièrement métabolisée en carébastine, son métabolite pharmacologiquement actif. Après administration d'une dose unique de 10 mg, des concentrations plasmatiques maximales du métabolite d'environ 80 à 100 ng/ml ont été observées 2,5 à 4 heures après l'ingestion. La demi-vie d'élimination du métabolite est de 15 à 19 heures ; 66 % de l'ébastine est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites conjugués. Après administration répétée d'une dose journalière de 10 mg, l'état d'équilibre des concentrations est atteint au bout de 3 à 5 jours avec des concentrations plasmatiques maximales comprises entre 130 et 160 ng/ml.
Après administration orale d'une dose unique de 20 mg, les concentrations maximales d'ébastine sont mesurées dans le sang au bout de 1 à 3 heures et sont en moyenne de 2,8 ng/ml. Les concentrations maximales du métabolite carébastine atteignent en moyenne 157 ng/ml.
Des études in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains montrent que la métabolisation de l'ébastine en carébastine se fait principalement par l'intermédiaire du CYP3A4. L'administration concomitante d'ébastine et de kétoconazole ou d'érythromycine (tous deux inhibiteurs du CYP3A4) à des volontaires sains a été associée à des augmentations significatives des concentrations plasmatiques de l'ébastine et de la carébastine .
L'ébastine et la carébastine sont liées à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.
Aucune modification statistiquement pertinente du profil pharmacocinétique n'a été observée chez les patients âgés.
La pharmacocinétique de l'ébastine, ainsi que celle de son métabolite actif, la carébastine, s'est avérée linéaire dans la fenêtre posologique recommandée de 10 à 20 mg.
Dans une étude croisée entre les produits princeps d'ébastine lyophilisat oral versus ébastine comprimé pelliculé, les formes pharmaceutiques se sont avérées bioéquivalentes. L'ingestion d'eau après l'administration de Kestine Smelt 10 n'a pas eu d'incidence sur la disponibilité de l'ébastine.
Populations spécifiques
Patients présentant une insuffisance rénale :
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, recevant des posologies de 20 mg d'ébastine, l'ASC et la Cmaxde la carébastine ont augmenté d'environ 50 et 80 % respectivement aux 1er et 5e jours du traitement. En outre, la concentration plasmatique de la carébastine non liée aux protéines et normalisée selon la posologie était 3 à 5 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'ASC et la Cmaxétaient égales à celles de volontaires sains. La pharmacocinétique de l'ébastine (ASC et Cmax) chez les patients atteints d'insuffisance rénale était égale à celle des volontaires sains.
Patients présentant une insuffisance hépatique :
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, recevant des posologies de 20 mg d'ébastine, les concentrations plasmatiques de l'ébastine et de la carébastine aux 1er et 7e jours de traitement étaient similaires à celles des volontaires sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et recevant 10 mg d'ébastine, la concentration plasmatique de la carébastine non liée aux protéines et normalisée selon la posologie était 2 à 3 fois plus élevée que chez les volontaires sains et que chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Ebastine en fonction de la voie d'administration
L'ébastine est rapidement absorbée et subit un effet de premier passage hépatique important après une administration orale. Elle est presque totalement métabolisée en carébastine, qui est le métabolite actif. Après une dose orale de 10 mg d'ébastine, des concentrations plasmatiques maximales de 80 à 100 ng/ml de carébastine ont été observées au bout de 2,6 à 4 heures. Après une dose orale unique de 20 mg d'ébastine, la concentration plasmatique du métabolite carébastine a atteint la valeur maximale moyenne de 195 ng/ml au bout de 3 à 6 heures. La demi-vie du métabolite est de 15 à 19 heures ; 66 % sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites conjugués. Après des administrations réitérées d'une dose quotidienne de 10 mg, l'état d'équilibre a été atteint au bout de 3 à 5 jours avec des concentrations plasmatiques de 130 à 160 ng/ml.
Plus de 95 % de l'ébastine et de la carébastine sont liés aux protéines plasmatiques.
Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que les CYP450 (2J2, 4F12 et 3A4) exerçaient une action prédominante dans la métabolisation de l'ébastine en carébastine. Des augmentations significatives des concentrations plasmatiques de l'ébastine et de la carébastine ont été observées après l'administration concomitante de kétoconazole ou d'érythromycine (tous deux inhibiteurs de CYP450 3A4) .
Il n'a pas été observé de modification des paramètres pharmacocinétiques chez des patients âgés comparativement à des adultes jeunes.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou une insuffisance hépatique légère à modérée traités par des doses quotidiennes de 20 mg d'ébastine, les concentrations plasmatiques de l'ébastine et de la carébastine mesurées au 1er et au 5ème jour du traitement étaient similaires à celles déterminées chez des volontaires sains.
La demi-vie d'élimination du métabolite carébastine était prolongée à 23-26 heures chez des patients insuffisants rénaux. La demi-vie mesurée était de 27 heures chez des patients insuffisants hépatiques.
Après administration des comprimés pelliculés d'ébastine avec des aliments, la concentration plasmatique de la carébastine, le métabolite actif principal de l'ébastine, était augmentée d'un facteur 1,5 à 2 et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatique (ASC) était augmentée de 50 %, sans modification de Tmax. Il n'a pas été mis en évidence de modification en termes d'efficacité clinique.
L'ébastine est rapidement absorbée après prise orale et subit un effet de premier passage intestinal et hépatique très important. Elle est presque entièrement transformée en son métabolite acide pharmacologiquement actif, la carébastine.
Après administration d'une dose orale unique de 10mg, le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 2 à 4 heures, avec des taux variant entre 80 et 100ng/ml.
L'administration d'ébastine au cours d'un repas riche en graisse augmente l'aire sous la courbe et la Cmax de la carébastine de 50% et 40% respectivement.
Des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains montrent que l'ébastine est métabolisée principalement en carébastine via le cytochrome CYP3A4.
La demi-vie du métabolite acide est comprise entre 15 et 19 heures, avec une excrétion urinaire de 66%, principalement sous forme de métabolite conjugué. Après administration répétée d'ébastine à raison de 10mg par jour en prise unique, l'état d'équilibre est atteint en trois à cinq jours, avec des pics de concentration plasmatique allant de 130 à 160 ng/ml.
L'ébastine et la carébastine sont fortement liées aux protéines plasmatiques, avec un taux de fixation supérieur à 90%.
Le passage de la barrière hémato-encéphalique de l'ébastine et de son métabolite actif, la carébastine, est très faible.
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié.
Sujet âgé: les paramètres pharmacocinétiques ne diffèrent pas de manière statistiquement significative des valeurs enregistrées chez l'adulte jeune.
Insuffisant rénal: la demi-vie moyenne d'élimination de la carébastine est augmentée atteignant 23 à 26 heures.
Insuffisant hépatique: la demi-vie est également augmentée, atteignant 27 heures.
Dans une analyse poolée d'essais cliniques contrôlés contre placebo avec 5 708 patients, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la bouche sèche et la somnolence.
Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques chez les enfants (n = 460) ont été similaires à ceux observés chez les adultes.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables provenant des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation.
Classe de systèmes d'organes | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) | Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) | Très rare (< 1/10 000) |
Affections du système immunitaire | | | | Réactions d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angio-dème) | |
Affections psychiatriques | | | | Nervosité, insomnie | |
Affections du système nerveux | Céphalées | Somnolence | | Sensations vertigineuses, hypoesthésie, dysgueusie | Dysesthésie |
Affections cardiaques | | | | Palpitations, tachycardie | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Epistaxis, pharyngite, rhinite | | |
Affections gastro-intestinales | | Bouche sèche | | Douleurs abdominales, vomissements, nausées, dyspepsie | |
Affections hépatobiliaires | | | | Hépatite, cholestase, anomalie du bilan hépatique (transaminases, gamma-GT, phosphatase alcaline et augmentation de la bilirubine) | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | | Urticaire, éruption cutanée, dermatite | Exanthème, eczéma |
Affections des organes de reproduction | | | | Troubles menstruels | Dysménorrhée |
Troubles généraux | | | | dème, asthénie | |
La prescription d'ébastine doit être prudente chez les patients présentant un syndrome du QTc long, ayant une hypokaliémie, ou recevant un traitement connu comme pouvant induire un allongement de l'intervalle QTc ou comme inhibiteur du CYP450 2J2, 4F12 ou 3A4, tels que es antifongiques azolés et les macrolides .
La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée .
Excipients:
Ce médicament contient du lactose: les patients présentant les troubles héréditaires rares que sont l'intolérance au galactose, le déficit en lactase et la malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient de l'aspartame (E951), qui est une source de phénylalanine, et peut être nocif pour les patients qui présentent une phénylcétonurie.