Absorption
La doxycycline est presque complètement absorbée après administration orale. Après administration orale d'EFRACEA, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales était de 510 ng/mL après dose unique et de 600 ng/mL à l'état d'équilibre (Jour 7). Les pics plasmatiques ont généralement été atteints après 2 à 3 heures après l'administration. La prise concomitante d'un repas riche graisse et en protéine, dont des produits laitiers, a conduit à une diminution de la biodisponibilité (ASC) de la doxycycline contenue dans EFRACEA d'environ 20 % et à une réduction de la concentration plasmatique maximale d'environ 43 %.
Distribution
La doxycycline se lie à raison de plus de 90 % aux protéines plasmatiques et son volume de distribution apparent est de 50 L.
Biotransformation
Les principales voies métaboliques de la doxycycline n'ont toujours pas été identifiées, mais les inducteurs enzymatiques diminuent la demi-vie de la doxycycline.
Elimination
La doxycycline est éliminée sous forme inchangée dans l'urine et les fèces. De 40 % à 60 % de la dose administrée peuvent être retrouvés dans l'urine en 92 heures, et environ 30 % sont retrouvés dans les fèces. La demi-vie terminale de la doxycycline après administration d'EFRACEA a été d'environ 21 heures après dose unique et d'environ 23 heures à l'état d'équilibre.
Autres populations particulières
La demi-vie de la doxycycline n'est pas significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La doxycycline n'est pas éliminée de manière importante par l'hémodialyse.
On ne dispose pas d'informations sur la pharmacocinétique de la doxycycline chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Résumé du profil de sécurité
Lors d'études pivotales contrôlées contre placebo EFRACEA dans le traitement de la rosacée, 269 et 268 patients ont été traités pendant 16 semaines, respectivement soit par 40 mg d'EFRACEA par jour soit par le placebo. Des effets indésirables gastro-intestinaux se sont produits globalement chez une proportion plus élevée de patients sous EFRACEA (13,4 %) que sous placebo (8,6 %). Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les patients traités par EFRACEA, c'est-à-dire ceux survenant à une fréquence ≥ 3% sous EFRACEA et à une fréquence d'au moins 1 % plus élevée que sous placebo, ont été la nasopharyngite, la diarrhée et l'hypertension.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables sous EFRACEA rapportés dans les études cliniques pivotales, c'est-à-dire les effets indésirables pour lesquels la fréquence sous EFRACEA a été supérieure à celle sous placebo (de ³ 1%).
Les événements indésirables rapportés avec les tétracyclines en tant que classe d'antibiotique, sont rapportés dans le tableau ci-dessous.
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ces effets indésirables ont été rapportés sous Efracea lors des études cliniques (voir tableau 1).
Tableau 1 - Evénements indésirables a sous Efracea rapportés lors d'études cliniques pivotales sur la rosacée :
Classe de système d'organe MedDRA | Fréquent : Fréquence ³ 1/100, < 1/10 |
Infections et infestations | Nasopharyngite, Sinusite, Infection fongique. |
Affections psychiatriques | Anxiété. |
Affections du système nerveux | Céphalée associée à une sinusite. |
Affections vasculaires | Hypertension. |
Affections gastro-intestinales | Diarrhée, Douleur abdominale haute, Sécheresse buccale. |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Douleur dorsale. |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Douleur. |
Investigations | ASAT augmentée, Pression artérielle augmentée, LDH sanguins augmentés, Glycémie augmentée, |
a Défini comme un événement indésirable dont la fréquence sous EFRACEA a été plus élevée que sous placebo (d'au moins 1 %).
Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne et de céphalée (fréquence non déterminée : ne peut être évaluée avec les données disponibles) ont été rapportées depuis la mise sur le marché d'Efracea.
Les événements indésirables suivants ont été observés chez les patients recevant des tétracyclines :
Infections et infestations :
Très rare : Candidose anogénitale
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : Thrombocytopénie, neutropénie, éosinophilie
Très rare : Anémie hémolytique
Affections du système immunitaire :
Rare : Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie
On a également rapporté : Purpura anaphylactoïde
Affections endocriniennes :
Très rare : Une coloration brun-noir des tissus thyroïdiens à l'examen microscopique a été rapportée en cas de traitement à long terme par des tétracyclines. Le fonctionnement de la thyroïde est cependant normal.
Affections du système nerveux :
Rare : Hypertension intracrânienne bénigne
Très rare : Bombement de la fontanelle chez des nourrissons
En cas de signes indiquant une hypertension intracrânienne, il faut interrompre le traitement. Ces réactions indésirables ont rapidement disparu à l'arrêt du traitement.
Affections cardiaques :
Rare : Péricardite
Affections gastro-intestinales :
Rare : Nausées, vomissements, diarrhée, anorexie
Très rare : Glossite, dysphagie, entérocolite. Des cas d'sophagite et d'ulcère sophagien ont été rapportés le plus fréquemment chez des patients ayant absorbé le médicament sous forme de sel d'hyclate en gélules. La plupart de ces patients avaient pris le médicament immédiatement avant le coucher.
Affections hépatobiliaires :
Rare : Hépatotoxicité
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Rare : Éruptions maculo-papuleuses et érythémateuses, photosensibilité cutanée, urticaire
Très rare : Dermatite exfoliative, dème angioneurotique
Fréquence indéterminée : Photo-onycholyse
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très rare : Exacerbation d'un lupus érythémateux systémique
Affections du rein et des voies urinaires :
Rare : Augmentation du taux d'urée sanguine.
La survenue d'effets indésirables typiques aux médicaments appartenant au groupe des tétracyclines est moins probable lors de l'utilisation d'EFRACEA étant donné le dosage plus faible et les concentrations plasmatiques relativement basses. Cependant, le clinicien doit être averti de la survenue possible d'événements indésirables et doit surveiller les patients en conséquence.
Interactions avec d'autres médicaments
Les recommandations ci-dessous relatives à des interactions possibles entre la doxycycline et d'autres médicaments se fondent sur des études réalisées à des dosages plus élevés, généralement utilisés dans les formulations antibactériennes de doxycycline, ce qui n'est pas le cas d'EFRACEA. Cependant, on ne dispose pas, à l'heure actuelle, de données suffisantes pour confirmer que les interactions constatées à des dosages plus élevés de doxycycline ne surviennent pas sous EFRACEA.
Interactions ayant un effet sur la doxycycline
La résorption de la doxycycline dans le tractus gastro-intestinal peut être entravée par des ions bi- ou tri-valents, tels que l'aluminium, le zinc, le calcium (retrouvé par exemple dans le lait, les produits laitiers et les jus de fruits contenant du calcium), par le magnésium (retrouvé par exemple dans les antiacides), par les préparations à base de fer, ainsi que par le charbon activé, la cholestyramine, les chélateurs du
bismuth et le sucralfate. C'est pourquoi de tels aliments ou médicaments ne doivent être pris que dans un intervalle de 2 à 3 heures suivant l'ingestion de doxycycline.
Les médicaments entraînant une augmentation du pH gastrique peuvent réduire l'absorption de doxycycline et doivent également être pris 2 heures au moins après la prise de doxycycline.
Le quinapril peut réduire l'absorption de la doxycycline en raison de la forte concentration en magnésium contenue dans les comprimés de quinapril.
La rifampicine, les barbituriques, la carbamazépine, la diphénylhydantoïne, la primidone, la phénytoïne, ainsi que la consommation abusive et chronique d'alcool peuvent accélérer la dégradation de la doxycycline dans le foie par induction enzymatique et, de ce fait, diminuer sa demi-vie. Il peut en résulter des concentrations subthérapeutiques de doxycycline.
Une diminution de la demi-vie de la doxycycline a été rapportée lors de l'utilisation concomitante de cyclosporine.
Interactions ayant un effet sur d'autres médicaments
Utilisations concomitantes contre-indiquées
Lorsque la doxycycline est administrée peu de temps avant, pendant ou après un traitement par isotrétinoïne, il existe un risque de renforcement de l'effet thérapeutique des médicaments entraînant une augmentation réversible de la pression intracrânienne (hypertension intracrânienne bénigne). L'administration concomitante de ces deux médicaments doit donc être évitée.
Les médicaments bactériostatiques, tels que la doxycycline, peuvent entraver l'effet bactéricide de la pénicilline et d'antibiotiques du groupe des bêta-lactames. Il est recommandé de ne pas administrer de doxycycline en même temps que des antibiotiques du groupe des bêta-lactames.
Autres interactions :
Une toxicité rénale fatale a été rapportée à la suite de l'association de tétracyclines et de méthoxyflurane.
La doxycycline s'est avérée renforcer l'effet hypoglycémique des sulfonylurées (antidiabétiques oraux). En cas d'administration concomitante de ces médicaments, les taux de glycémie doivent être surveillés et il convient, le cas échéant, de réduire la posologie des sulfonylurées.
La doxycycline s'est avérée diminuer l'activité de la prothrombine plasmatique, ce qui augmente l'effet des anticoagulants de type dicoumarinique. En cas d'administration concomitante de ces médicaments, il est nécessaire de surveiller les paramètres de la coagulation, y compris le rapport normalisé international (INR) et, le cas échéant, de diminuer la posologie des anticoagulants. Il convient de prendre en considération la possibilité d'un risque accru d'hémorragie.
L'utilisation concomitante de tétracyclines et de contraceptifs oraux a conduit, dans quelques cas, à la survenue d'une hémorragie utérine ou à une grossesse.
EFRACEA contient de la doxycycline dans une formulation conçue pour obtenir des taux plasmatiques anti-inflammatoire inférieurs au seuil antimicrobien. EFRACEA ne doit pas être utilisé pour traiter des infections dues à des micro-organismes sensibles (ou supposés être sensibles) à la doxycycline.
Les formulations solides de tétracycline peuvent entraîner une irritation ou une ulcération de l'sophage. Afin d'éviter l'irritation ou l'ulcération de l'sophage, une quantité adéquate de liquide (eau) doit être prise avec ce médicament . EFRACEA doit être avalé en position debout ou en position assise bien droit.
Même si aucune colonisation par des micro-organismes opportunistes tels que les levures, n'a été observée lors des études cliniques avec EFRACEA, un traitement par tétracyclines à fortes doses pourrait entraîner une colonisation par de micro-organismes non sensibles, notamment par des champignons. L'utilisation de tétracyclines à fortes doses pourrait augmenter l'incidence des candidoses vaginales, bien que cet effet n'ait pas été observé au cours des essais cliniques avec EFRACEA. EFRACEA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de prédisposition au développement de candidose. Des mesures appropriées, incluant l'arrêt du traitement par EFRACEA, doivent être prises si une surinfection est suspectée.
Le traitement par tétracyclines à fortes doses est associé à l'apparition de bactéries intestinales résistantes, tels les entérocoques et les entérobactéries. Le risque d'apparition d'une résistance au sein de la flore microbienne normale ne peut être exclu chez les patients traités par EFRACEA, bien que cet effet n'ait pas été observé lors d'études cliniques avec de la doxycycline à faible dose (40 mg/jour).
Les taux sanguins de doxycycline chez les patients traités par EFRACEA sont plus faibles que ceux des patients traités par des formulations antimicrobiennes classiques de doxycycline. Cependant, en l'absence de données sur la sécurité d'emploi de cette dose faible dans l'insuffisance hépatique, EFRACEA doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou chez ceux recevant des médicaments potentiellement hépatotoxiques. L'effet anti-anabolisant des tétracyclines peut entraîner une augmentation du taux d'azote uréique sanguin. Les études effectuées jusqu'à ce jour indiquent que cette augmentation ne se produit pas chez les patients atteints d'insuffisance rénale utilisant la doxycycline.
La prudence est de rigueur lors du traitement de patients atteints de myasthénie grave, chez lesquels un risque d'aggravation de leur pathologie est possible.
Tous les patients recevant de la doxycycline, y compris EFRACEA, doivent être informés d'éviter toute exposition excessive au soleil ou aux rayons ultraviolets artificiels pendant leur traitement par doxycycline et d'arrêter le traitement en cas de phototoxicité (ex. éruption cutanée etc). L'utilisation de crèmes ou d'écrans solaires doit être envisagée. Le traitement doit être arrêté dès les premiers signes de photosensibilité.
Comme lors de l'utilisation des médicaments antimicrobiens en général, le risque d'apparition d'une entérocolite pseudomembraneuse existe lors d'un traitement par la doxycycline. En cas d'apparition d'une diarrhée lors du traitement par EFRACEA, il faut envisager la possibilité d'une entérocolite pseudomembraneuse et instaurer un traitement approprié. Ceci peut conduire à l'arrêt du traitement par la doxycycline et à l'instauration d'une antibiothérapie spécifique. Les agents freinant le transit intestinal ne doivent pas être utilisés dans ce cas.
EFRACEA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des manifestations oculaires de rosacée (telles qu'une rosacée oculaire et/ou une blépharite/orgelet interne) étant donné que les données d'efficacité et de sécurité d'emploi sont limitées dans cette population. Si ces manifestations se produisent au cours du traitement, EFRACEA doit être interrompu et le patient doit être adressé à un ophtalmologue.
Chez l'humain, l'utilisation de tétracyclines durant la période de formation des dents peut entraîner une coloration (jaune- gris- brun) permanente des dents. Cette réaction, plus fréquente après un traitement prolongé, a également été observée après des traitements répétés de courte durée. Ont également été signalés des cas d'hypoplasie de l'émail dentaire. Comme les autres tétracyclines, la doxycycline forme un complexe stable avec le calcium dans les tissus ostéogéniques. Chez des prématurés ayant reçu toutes les 6 heures 25 mg/kg de poids de tétracycline per os, a été observé un ralentissement de la croissance du péroné. Ce phénomène s'est avéré réversible à l'arrêt du traitement.
En cas de réaction d'hypersensibilité aiguë sévère (ex. anaphylaxie), il faut immédiatement interrompre le traitement par EFRACEA et prendre les mesures d'urgence habituelles (ex. administration d'antihistaminiques, de corticostéroïdes, de sympathomimétiques ou, si nécessaire une ventilation artificielle).
Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.
L'encre utilisée pour imprimer sur les gélules contient de la laque d'aluminium rouge Allura AC (E129) qui peut être à l'origine de réactions allergiques.
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