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Emtricitabine/tenofovir disoproxil - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Emtricitabine/tenofovir disoproxil appartient au groupe appelés Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AR03.

Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

MYLAN SAS (FRANCE) - Emtricitabine/tenofovir disoproxil MYLAN 200 mg/245 mg- comprimé pelliculé - 200 mg+245 mg - - 2016-12-16

Amneal Pharma Europe Limited (IRLANDE) - Emtricitabine/tenofovir disoproxil AMNEAL 200 mg/245 mg- comprimé pelliculé - 245 mg+200 mg - - 2018-09-24

BIOGARAN (FRANCE) - Emtricitabine/tenofovir disoproxil BIOGARAN 200 mg/245 mg- comprimé pelliculé - 200 mg+245 mg - - 2016-12-23

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament Emtricitabine/tenofovir disoproxil

  • comprimé pelliculé - 200 mg+245 mg
  • comprimé pelliculé - 245 mg+200 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Emtricitabine/tenofovir disoproxil enregistré en France

Emtricitabine/tenofovir disoproxil AMNEAL 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

Amneal Pharma Europe Limited (IRLANDE)
Dosage: 245 mg+200 mg

Composition et Présentations

TÉNOFOVIR DISOPROXIL245 mg
sous forme de :FUMARATE DE TÉNOFOVIR DISOPROXIL
EMTRICITABINE200 mg

Posologie et mode d'emploi Emtricitabine/tenofovir disoproxil AMNEAL 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

Le traitement par EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL AMNEAL doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie

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Présentations et l’emballage extérieur

Emtricitabine/tenofovir disoproxil BIOGARAN 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 200 mg+245 mg

Composition et Présentations

EMTRICITABINE200 mg
TÉNOFOVIR DISOPROXIL245 mg
sous forme de :SUCCINATE DE TÉNOFOVIR DISOPROXIL300,6 mg

Posologie et mode d'emploi Emtricitabine/tenofovir disoproxil BIOGARAN 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie

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Présentations et l’emballage extérieur

Emtricitabine/tenofovir disoproxil EG 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 200 mg+245 mg

Composition et Présentations

EMTRICITABINE200 mg
TÉNOFOVIR DISOPROXIL245 mg
sous forme de :SUCCINATE DE TÉNOFOVIR DISOPROXIL300,6 mg

Posologie et mode d'emploi Emtricitabine/tenofovir disoproxil EG 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL EG doit être instauré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie

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Présentations et l’emballage extérieur

Emtricitabine/tenofovir disoproxil SANDOZ 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 245 mg+200 mg

Composition et Présentations

TÉNOFOVIR DISOPROXIL245 mg
EMTRICITABINE200 mg

Posologie et mode d'emploi Emtricitabine/tenofovir disoproxil SANDOZ 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie

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Présentations et l’emballage extérieur

Emtricitabine/tenofovir disoproxil MYLAN 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 200 mg+245 mg

Emtricitabine/tenofovir disoproxil KRKA D.D. 200/245 mg comprimé pelliculé

KRKA (SLOVENIE)
Dosage: 200 mg+245 mg

Emtricitabine/tenofovir disoproxil ZENTIVA 200 mg/245 mg comprimé pelliculé

ZENTIVA (RÉPUBLIQUE TCHÈQUE)
Dosage: 200 mg+245 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Emtricitabine/tenofovir disoproxil

Indications

EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 .
EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une résistance ou des toxicités aux INTI empêchant l'utilisation des agents de première intention et âgés de 12 à moins de 18 ans .

Pharmacodynamique - Emtricitabine/tenofovir disoproxil

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Activité antivirale in vitro
Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études d'association avec des inhibiteurs de protéase, et avec des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

Mécanisme d'action Emtricitabine/tenofovir disoproxil

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Activité antivirale in vitro
Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

Pharmacocinétique

Absorption
La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé d'emtricitabine/ténofovir disoproxil et d'une gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale d'emtricitabine/ténofovir disoproxil à des sujets sains, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L'administration d'emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche ou léger en lipides a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale en ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC et de la Cmax du ténofovir d'environ 35 % et 15 % respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin d'optimiser l'absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence emtricitabine/ténofovir disoproxil avec de la nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d'emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L'emtricitabine et le ténofovir n'ont pas entraîné in vitro l'inhibition des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine‑5'‑diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize % de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Personnes âgées
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L'exposition au ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu'à une dose maximale de 245 mg était similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l'adulte.
Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) soient comparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et chez les adolescents non infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adolescents et les adultes infectés par le VIH-1, et les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les adultes non infectés.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co‑administration d'emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctes ou de l'association d'emtricitabine et ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d'une dose unique de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50‑79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10‑29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 (25 %) µg/h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %) µg/h/ml, 25 (23 %) µg/h/ml et 34 (6 %) µg/h/ml chez les sujets atteints d'insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère. L'exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng/h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30 %) ng/h/ml, 6 009 (42 %) ng/h/ml et 15 985 (45 %) ng/h/ml chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'augmentation de l'intervalle d'administration de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH‑1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Chez des sujets à un stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, l'exposition moyenne à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19 %) µg/h/ml d'emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 (29 %) ng/h/ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la tolérance, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n'est disponible .
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child‑Pugh‑Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0-∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ng/h/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ng/h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng/h/ml chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Emtricitabine/tenofovir disoproxil en fonction de la voie d'administration

Absorption
La biéquivalence d'un cmprimé pelliculé d'emtricitabine/ténofovir disoproxil et d'une gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg plus un cmprimé pelliculé de ténfvir disoproxil dsé à 245 mg a été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale d'emtricitabine/ténofovir disoproxil à des sujets sains, l'emtricitabine et le ténofvir disoprxil nt été rapidement absrbés et le ténfvir disoproxil a été converti en ténofvir. Les concentratins sériques en emtricitabine et ténfvir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L'administration d'emtricitabine/ténofovir disoproxil au curs d'un repas riche ou léger en lipides a retardé d'environ tris quarts d'heure l'btention de la concentration maximale en ténfvir et prvoqué l'augmentatin de l'ASC et de la Cmax du ténofvir d'environ 35 % et 15 % respectivement par rapprt à une administration à jeun. Afin d'optimiser l'absrption du ténfvir, il est recommandé de prendre de préférence EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ avec de la nourriture.
Distribution
Après administratin intraveineuse, les vlumes de distribution de l'emtricitabine et du ténfvir à l'état d'équilibre snt estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administratin orale d'emtricitabine ou de ténfvir disprxil, l'emtricitabine et le ténfovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux prtéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofvir aux prtéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l'intervalle de concentratins cmpris entre 0,01 et 25 µg/ml.
Bitransfrmation
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La bitransfrmation de l'emtricitabine cmporte l'oxydation de la fonction thiol avec frmation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dse) et conjugaison avec l'acide glucurnique pour frmer le 2'-O-glucuronide (envirn 4 % de la dse).
Les études in vitro nt montré que ni le ténofvir disprxil ni le ténfvir ne snt des substrats pour les enzymes du CYP450. L'emtricitabine et le ténfvir n'nt pas entraîné in vitro l'inhibition des médicaments métablisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la bitransfrmation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l'enzyme responsable de la glucurnidation.
Élimination
L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize % de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Personnes âgées
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténfvir ne diffèrent pas en fnction du sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'rigine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine. La pharmacocinétique du ténfvir n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L'exposition au ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu'à une dose maximale de 245 mg était similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l'adulte.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d'emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctes ou en association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d'une dose unique de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50-79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 (25 %) µg.h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %) µg.h/ml, 25 (23 %) µg.h/ml et 34 (6 %) µg.h/ml chez les sujets atteints d'insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère. L'exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng.h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30 %) ng.h/ml, 6 009 (42 %) ng.h /ml et 15 985 (45 %) ng.h/ml chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'augmentation de l'intervalle d'administration d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Chez des sujets à un stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, l'exposition moyenne à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19 %) µg.h/ml d'emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 (29 %) ng.h/ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la tolérance, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n'est disponible .
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0-∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ng.h/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ng.h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng.h/ml chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.
Absorption
La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil et d'une gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil à des sujets sains, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L'administration de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche ou léger en lipides a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale en ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC et de la Cmax du ténofovir d'environ 35 % et 15 % respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin d'optimiser l'absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre, de préférence, l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil avec de la nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d'emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 μg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L'emtricitabine et le ténofovir n'ont pas entraîné in vitro l'inhibition des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize % de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Personnes âgées
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir chez les sujets âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L'exposition au ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu'à une dose maximale de 245 mg était similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l'adulte.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d'emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctes ou de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d'une dose unique de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50-79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 (25 %) μg•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %) μg•h/ml, 25 (23 %) μg•h/ml et 34 (6 %) μg•h/ml chez les sujets atteints d'insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3064 (30 %) ng•h/ml, 6009 (42 %) ng•h /ml et 15 985 (45 %) ng•h/ml chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'augmentation de l'intervalle d'administration de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modéré peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale.
Chez des sujets à un stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, l'exposition moyenne à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19 %) μg•h/ml d'emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 (29 %) ng•h/ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la tolérance, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0-∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8 %) ng/ml et 2050 (50,8 %) ng•h/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2310 (43,5 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2740 (44,0 %) ng•h/ml chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.

Contre-indications - Emtricitabine/tenofovir disoproxil

Utilisation d'EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ en prophylaxie pré-exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique VIH-1 inconnu.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction . Par conséquent, l'utilisation de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances, de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité
Aucune donnée relative à l'effet de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité et un traitement symptomatique standard devra être mis en œuvre si nécessaire.
Jusqu'à 30 % de la dose d'emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir peuvent être éliminés par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Étant donné qu'EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB contient de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB. Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Lors de l'administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés par rapport à ceux obtenus avec les agents utilisés séparément.
Des études in vitro et des études d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments est faible.
Utilisation concomitante non recommandée
EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine . EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration d'EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB avec la didanosine n'est pas recommandée .
Médicaments éliminés par voie rénale
L'emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration d'EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation d'EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 .
Autres interactions
Les interactions entre EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB ou ses composants individuels et d'autres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l'absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 2 : Interactions entre EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB ou ses composants individuels et d'autres médicaments
Médicament par classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations de médicament
Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme)
Recommandation concernant la co-administration avec EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB (emtricitabine 200 mg, fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir / ritonavir / fumarate de ténofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)
Atazanavir:
ASC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10)
Ténofovir:
ASC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée .
Atazanavir/ritonavir/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Darunavir / ritonavir / fumarate de ténofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)
Darunavir:
ASC: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée .
Darunavir/ritonavir/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Lopinavir/ritonavir / fumarate de ténofovir disoproxil
(400 mg b.i.d. / 100 mg b.i.d / 300 mg q.d.)
Lopinavir/ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée .
Lopinavir/ritonavir/emtricitabine
Interaction non étudiée.
INTI
Didanosine / fumarate de ténofovir disoproxil
La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.
La co-administration d'EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB avec la didanosine n'est pas recommandée .
Didanosine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Lamivudine/fumarate de ténofovir disoproxil
Lamivudine:
ASC: ↓ 3% (↓ 8% – ↑ 15)
Cmax: ↓ 24% (↓ 44 –↓ 12)
Cmin: NC
Ténofovir:
ASC: ↓ 4% (↓ 15 – ↑ 8)
Cmax: ↑ 102% (↓ 96 – ↑ 108)
Cmin: NC
La lamivudine et l'EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB ne doivent pas être co-administrés .
Efavirenz/ténofovir disoproxil
Efavirenz:
ASC: ↓ 4% (↓ 7 – ↓ 1)
Cmax: ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 2)
Cmin: NC
Ténofovir:
ASC: ↓ 1% (↓ 8 – ↑ 6)
Cmax: ↑ 7% (↓ 6 – ↑ 22)
Cmin: NC
Aucune adaptation de la posologie de l'éfavirenz n'est nécessaire.
ANTI-INFECTIEUX
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite B (VHB)
Adéfovir dipivoxil /ténofovir disoproxil
Adéfovir dipivoxil:
ASC: ↓ 11% (↓ 14 – ↓ 7)
Cmax: ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 0)
Cmin: NC
Ténofovir:
ASC: ↓ 2% (↓ 5 – ↑ 0)
Cmax: ↓ 1% (↓ 7 – ↑ 6)
Cmin: NC
L'adéfovir dipivoxil et EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA LAB ne doivent pas être co- administrés .
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C (VHC)
Lédipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)1
Lédipasvir:
ASC: ↑96% (↑74 – ↑121)
Cmax: ↑68% (↑54 – ↑84)
Cmin: ↑118% (↑91 – ↑150)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49)
Atazanavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84)
Ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64)
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58)
Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)
L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co- administration de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.
Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, lorsqu'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique .
Lédipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)1
Lédipasvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18)
Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25)
GS-3310072:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Darunavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63)
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑50% (↑ 42 – ↑ 59)
Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74)
Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)
L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co- administration du fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.
Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, lorsqu'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique .
Lédipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)1
Lédipasvir:
ASC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)
Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)
Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑98% (↑ 77 – ↑ 123)
Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)
Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée .
Lédipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)1
Lédipasvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑40% (↑ 31 – ↑ 50)
Cmax: ↔
Cmin: ↑91% (↑ 74 – ↑ 110)
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée .
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutégravir (50 mg q.d.) +
emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
GS-3310072 :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Lédipasvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Dolutégravir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 65 % (↑ 59 à ↑ 71)
Cmax : ↑ 61 % (↑ 51 à ↑ 72)
Cmin : ↑ 115 % (↑ 105 à ↑ 126)
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée.
L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée .
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
GS-3310072 :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 42 % (↑ 37 à ↑ 49)
Velpatasvir :
ASC : ↑ 142 % (↑ 123 à ↑ 164)
Cmax : ↑ 55 % (↑ 41 à ↑ 71)
Cmin : ↑ 301 % (↑ 257 à ↑ 350)
Atazanavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 39 % (↑ 20 à ↑ 61)
Ritonavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 29 % (↑ 15 à ↑ 44)
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir:
ASC : ↔
Cmax : ↑ 55 % (↑ 43 à ↑ 68)
Cmin : ↑ 39 % (↑ 31 à ↑ 48)
L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et d'atazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.
Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale .
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 28 % (↓ 34 à ↓ 20)
Cmax : ↓ 38 % (↓ 46 à ↓ 29)
GS-3310072 :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
Cmax : ↓ 24 % (↓ 35 à ↓ 11)
Cmin : ↔
Darunavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 % (↑ 33 à ↑ 44)
Cmax : ↑ 55 % (↑ 45 à ↑ 66)
Cmin : ↑ 52 % (↑ 45 à ↑ 59)
L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.
Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale .
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
lopinavir/ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
emtricitabine/ fumarate de ténofovir
disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 29 % (↓ 36 à ↓ 22)
Cmax : ↓ 41 % (↓ 51 à ↓ 29)
GS-3310072 :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
Cmax : ↓ 30 % (↓ 41 à ↓ 17)
Cmin : ↑ 63 % (↑ 43 à ↑ 85)
Lopinavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
Cmax : ↑ 42 % (↑ 27 à ↑ 57)
Cmin : ↔
L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.
Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale .
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir (400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
GS-3310072 :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Raltégravir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↓ 21 % (↓ 58 à ↑ 48)
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 % (↑ 34 à ↑ 45)
Cmax : ↑ 46 % (↑ 39 à ↑ 54)
Cmin : ↑ 70 % (↑ 61 à ↑ 79)
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée.
L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée .
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↑ 38 % (↑ 14 à ↑ 67)
GS-3310072 :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC : ↓ 53 % (↓ 61 à ↓ 43)
Cmax : ↓ 47 % (↓ 57 à ↓ 36)
Cmin : ↓ 57 % (↓ 64 à ↓ 48)
Éfavirenz :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 81 % (↑ 68 à ↑ 94)
Cmax : ↑ 77 % (↑ 53 à ↑ 104)
Cmin : ↑ 121 % (↑ 100 à ↑ 143)
L'administration concomitante de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz pourrait diminuer la concentration plasmatique de velpatasvir. La co- dministration de sofosbuvir/velpatasvir avec des associations contenant de l'éfavirenz n'est pas recommandée.
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabine/rilpivirine/ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
GS-3310072 :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 % (↑ 34 to ↑ 46)
Cmax : ↑ 44 % (↑ 33 to ↑ 55)
Cmin : ↑ 84 % (↑ 76 to ↑ 92)
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée .
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)1
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10)
GS-3310072:
ASC: ↔
Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45)
Cmin: ↔
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Ribavirine/fumarate de ténofovir disoproxil
Ribavirine:
ASC: ↑ 26% (↑ 20 – ↑ 32)
Cmax: ↓ 5% (↓ 11 – ↑ 1)
Cmin: NC
Aucune adaptation de la posologie de la ribavirine n'est nécessaire.
Agents antiviraux contre le virus de l'herpès
Famciclovir/emtricitabine
Famciclovir:
ASC: ↓ 9% (↓ 16 – ↓ 1)
Cmax: ↓ 7% (↓ 22 –↑ 11)
Cmin: NC
Emtricitabine:
ASC: ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 1)
Cmax: ↓ 11% (↓ 20 – ↑ 1)
Cmin: NC
Aucune adaptation de la posologie du famciclovir n'est nécessaire.
Antimycobactériens
Rifampicine/fumarate de ténofovir disoproxil
Ténofovir:
ASC: ↓ 12% (↓ 16 – ↓ 8)
Cmax: ↓ 16% (↓ 22 – ↓ 10)
Cmin: ↓ 15% (↓ 12 – ↓ 9)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/ethinyl oestradiol/fumarate de ténofovir disoproxil
Norgestimate:
ASC: ↓ 4% (↓ 32 – ↑ 34)
Cmax: ↓ 5% (↓ 27 – ↑ 24)
Cmin: NC
Ethinyl oestradiol:
ASC: ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 0)
Cmax: ↓ 6% (↓ 13 – ↑ 0)
Cmin: ↓ 2% (↓ 9 – ↑ 6)
Aucune adaptation de la posologie du norgestimate/éthinylestradiol n'est nécessaire.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Tacrolimus/fumarate de ténofovir disoproxil /emtricitabine
Tacrolimus:
ASC: ↑ 4% (↓ 3 – ↑ 11)
Cmax: ↑ 3% (↓ 3 – ↑ 9)
Cmin: NC
Emtricitabine:
ASC: ↓ 5% (↓ 9 – ↓ 1)
Cmax: ↓ 11% (↓ 17 – ↓ 5)
Cmin: NC
Ténofovir:
ASC: ↑ 6% (↓ 1 – ↑ 13)
Cmax: ↑13% (↑ 1 – ↑ 27)
Cmin: NC
Aucune adaptation de la posologie du tacrolimus n'est nécessaire.
ANTALGIQUES OPIOÏDES
Méthadone/fumarate de ténofovir disoproxil
Méthadone:
ASC: ↑ 5% (↓ 2 – ↑ 13)
Cmax: ↑ 5% (↓ 3 – ↑ 14)
Cmin: NC
Aucune adaptation de la posologie de la méthadone n'est nécessaire.
NC = non calculée.
1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

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