Dans tous les cas :
Altération d'humeur, dépression ont été fréquemment observées lors des traitements à long terme et peu fréquemment lors des traitements à court terme.
Une intolérance locale à type de réaction inflammatoire ou de nodule sous-cutané au point d'injection a été rapportée, en particulier chez l'enfant où elle peut être importante. Elle survient chez 4 % des enfants (3-13% selon les études cliniques). Si celle-ci persiste, le traitement par ENANTONE LP 3,75 mg devra être interrompu.
Comme avec d'autres agonistes de la GnRH, de très rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés au cours de la première administration chez des patients porteurs d'un adénome hypophysaire.
De très rares cas de développement d'adénomes hypophysaires ont été décrits lors des traitements par agonistes de la LH-RH.
De très rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportées (urticaire, angidème et exceptionnellement choc anaphylactique) aussi bien chez les adultes que chez les enfants traités par la leuproréline.
Cancer de la prostate :
Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Investigations :
Très fréquent : prise de poids.
Fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation du gamma glutamyl transférase, augmentation de la lactico déshydrogénase.
Peu fréquent : augmentation de la phosphatase alcaline.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie.
Affections du système nerveux :
Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : étourdissement, paresthésie.
Fréquence indéterminée : convulsions.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : dyspnée.
Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : nausées, constipation.
Peu fréquent : vomissement, diarrhées.
Affections du rein et des voies urinaires :
Très fréquent : nycturie, dysurie.
Fréquent : pollakiurie, hématurie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : sudation.
Fréquent : prurit.
Peu fréquent : éruption.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
Très fréquent : douleur osseuse, faiblesse musculaire.
Fréquent : douleur dorsale, arthralgie.
Peu fréquent : myalgie, douleur des extrémités.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : anorexie, diminution de l'appétit
Infections et infestations :
Fréquent : infection des voies urinaires.
Affections cardiaques :
Fréquence indéterminée : allongement de l'intervalle QT .
Affections vasculaires :
Très fréquent : bouffées de chaleur.
Fréquent : lymphdème.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : fatigue.
Fréquent : réaction au point d'injection, douleur, dème périphérique, douleur au point d'injection.
Peu fréquent : douleur thoracique, asthénie, dème au point d'injection.
Affections hépatobiliaires :
Fréquent : fonction hépatique anormale.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Très fréquent : impuissance, atrophie testiculaire, trouble testiculaire.
Fréquent : gynécomastie.
Affections psychiatriques :
Très fréquent : diminution de la libido.
Fréquent : altération d'humeur, dépression, lors des traitements à long terme, trouble du sommeil.
Mise en route du traitement : elle est parfois accompagnée d'une accentuation des signes cliniques et des symptômes (en particulier des douleurs osseuses).
Quelques cas d'aggravation d'une hématurie préexistante ou d'une obstruction urinaire, de sensations de faiblesse ou de paresthésies des membres inférieurs ont été signalés avec les analogues de la GnRH.
Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à 2 semaines lors de la poursuite du traitement. Néanmoins, la possibilité d'une exacerbation temporaire des symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en compte chez des malades menacés par la survenue de désordres neurologiques ou chez ceux présentant une obstruction urinaire.
En cours de traitement : Les effets indésirables les plus fréquents liés à l'activité pharmacologique du produit sont : bouffées de chaleur, sueurs, impuissance, diminution de la libido et diminution de la taille des testicules.
Avec d'autres agonistes de la GnRH, d'autres effets indésirables ont été observés : fièvre (de l'ordre de 3 à 4 %), palpitations, troubles de la vue, chute des cheveux, modification de la tolérance au glucose, leucopénie et thrombopénie (moins de 1%).
Variations de la densité osseuse : Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant bénéficié d'une orchidectomie ou ceux traités par un agoniste de la GnRH. Il est probable qu'un traitement à long terme par la leuproréline révèle des signes d'aggravation d'ostéoporose, en ce qui concerne l'augmentation du risque de fracture d'origine ostéoporotique.
Endométriose et traitement préopératoire des fibromes utérins :
Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Investigations :
Fréquent : prise de poids, perte de poids.
Peu fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la lactico déshydrogénase, augmentation du phosphore sanguin, augmentation des triglycérides.
Affections cardiaques :
Peu fréquent : palpitation.
Affections du système nerveux :
Très fréquent : céphalées.
Fréquent : étourdissements, paresthésies, hypertonie.
Peu fréquent : hypoesthésie.
Fréquence indéterminée : convulsions.
Affections oculaires :
Peu fréquent : trouble visuel, amblyopie.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : nausées, douleur abdominale, constipation.
Peu fréquent : flatulence, bouche sèche, vomissement, diarrhées.
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : dysurie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : sueurs, acné, éruption, sécheresse cutanée.
Peu fréquent : séborrhée, alopécie, trouble du cheveu, ecchymose.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
Fréquent : arthralgie, raideur des épaules, douleur dorsale.
Peu fréquent : douleur de la nuque, myalgies, raideur de la nuque, arthropathie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : hypercholestérolémie, anorexie.
Affections vasculaires :
Très fréquent : bouffées de chaleur.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : asthénie, douleur, dème périphérique, douleur au point d'injection, induration au point d'injection, douleur thoracique.
Peu fréquent : frissons, fatigue, rougeur au point d'injection.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Très fréquent : vaginite.
Fréquent : sécheresse vaginale, douleur mammaire.
Peu fréquent : douleur pelvienne, atrophie mammaire, leucorrhée.
Affections psychiatrique :
Très fréquent : trouble du sommeil.
Fréquent : altération d'humeur, dépression, lors des traitements à long terme, instabilité émotionnelle, diminution de la libido, nervosité.
Peu fréquent : anxiété, confusion.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.
Description d'une sélection d'effets indésirables
Les effets indésirables liés au mode d'action du produit et à l'hypoestrogénie induite sont : bouffées de chaleur, céphalées, modification de la libido, sécheresse vaginale, dyspareunie, troubles de l'humeur, asthénie (ces manifestations sont généralement bien tolérées et ne conduisent que rarement à l'arrêt du traitement), myalgies, diminution du volume mammaire, modification de la densité osseuse (l'utilisation prolongée entraîne une diminution de la densité osseuse, facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose).
Dans le cadre d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), on note également des métrorragies.
Cancer du sein métastatique :
Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Investigations :
Fréquent : prise de poids.
Affections du système nerveux :
Très fréquent : céphalées.
Fréquent : étourdissements.
Fréquence indéterminée : convulsions.
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : sueurs.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
Très fréquent : douleur osseuse.
Fréquent : raideur des épaules, douleur lombaire.
Affections vasculaires :
Très fréquent : bouffées de chaleur.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : fatigue.
Fréquent : douleur, réaction au point d'injection.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Très fréquent : métrorragies.
Affections psychiatriques :
Très fréquent : diminution de la libido.
Fréquent : altération d'humeur, dépression, lors des traitements à long terme, insomnie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.
Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à l'activité pharmacologique du produit : notamment bouffées de chaleur et crises sudorales.
Rarement, comme avec les autres agonistes de la GnRH, une hypercalcémie peut survenir à la mise sous traitement chez les patientes présentant des métastases osseuses.
Puberté précoce centrale :
A l'initiation du traitement, une augmentation importante de courte durée du taux d'hormones sexuelles apparaît, suivie d'une diminution jusqu'aux valeurs observées lors de la pré-puberté. En raison de ces effets pharmacologiques, des effets indésirables peuvent survenir, particulièrement au début du traitement.
Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire :
Très rare : réactions allergiques générales (fièvre, rash, démangeaisons, réactions anaphylactiques).
Affections du système nerveux :
Fréquent : céphalées.
Fréquence indéterminée : convulsions.
Comme pour les autres produits de cette classe, de très rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés après une administration chez les patients présentant un adénome hypophysaire.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : douleur abdominale/crampes abdominales, nausées/vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : acné.
Peu fréquent : éruption.
Affections vasculaires :
Fréquent : bouffées de chaleur.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : réaction au point d'injection, inflammation au point d'injection, douleur au point d'injection.
Peu fréquent : induration au point d'injection.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Fréquent : vaginite, métrorragies, sécrétions vaginales.
Peu fréquent : leucorrhées.
Note : en général, l'apparition de saignements vaginaux avec un traitement continu (consécutifs à une possible hémorragie de privation dans le premier mois de traitement) doit être évaluée comme un signe de potentiel sous-dosage. La suppression hypophysaire doit ensuite être confirmée par un test LHRH.
Affections psychiatriques :
Fréquent : instabilité émotionnelle, altération d'humeur, dépression lors des traitements à long terme.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.
La survenue éventuelle de petites hémorragies génitales après la première injection chez les filles ne justifie l'adjonction d'un traitement freinateur que si celles-ci se poursuivent au-delà du premier mois de traitement.
Mises en garde spéciales
Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.
Une apoplexie hypophysaire peut survenir de façon très rare lors de la première administration chez des patients présentant un adénome hypophysaire, en particulier gonadotrope. Les symptômes qui peuvent évoquer cette pathologie sont des céphalées et des troubles visuels.
Les traitements par privation androgénique peuvent allonger l'intervalle QT.
Chez les patients ayant un antécédent ou des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant qui risque d'allonger l'intervalle QT , le rapport bénéfice risque incluant le risque potentiel de torsade de pointe devra être évalué avant l'instauration du traitement par ENANTONE.
Des cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par la leuproréline après sa mise sur le marché. Ces convulsions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants, avec ou sans antécédents, troubles, ou facteurs de risque liés aux convulsions.
Cancer de la prostate :
Des cas isolés d'aggravation des symptômes (en particulier de douleurs osseuses), souvent transitoire, ont été observés lors de l'instauration d'un traitement par les analogues de la GnRH.
Une surveillance attentive sera effectuée lors de l'instauration du traitement et pendant les premières semaines suivant celle-ci :
chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices,
chez les malades présentant des métastases vertébrales ,
chez les sujets présentant des signes annonçant une compression médullaire.
En début de traitement, une augmentation transitoire des phosphatases acides peut être observée.
Une privation androgénique à long terme, consécutive à une orchidectomie bilatérale ou à l'administration d'analogues de la GnRH, est associée à une augmentation du risque de perte osseuse qui, chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires, peut conduire à l'ostéoporose et à une augmentation du risque de fracture osseuse .
Des données épidémiologiques ont montré que des modifications métaboliques (par exemple réduction de la tolérance au glucose ou aggravation d'un diabète préexistant) ainsi qu'une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire peuvent survenir pendant un traitement par privation androgénique. Toutefois, les données prospectives n'ont pas confirmé le lien entre le traitement par analogues de la GnRH et une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients à haut risque de maladies cardiovasculaires ou métaboliques doivent être surveillés de façon appropriée.
Endométriose :
L'absence de grossesse sera vérifiée avant toute prescription de ce médicament.
En cas d'association d'une hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, les mises en garde et les précautions d'emploi des estroprogestatifs doivent être respectées.
Précautions d'emploi
Cancer de la prostate :
La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours de traitement sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng/ml.
Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuée périodiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), des dosages sanguins (dosage de l'antigène prostatique spécifique ou PSA), voire une scintigraphie osseuse.
Endométriose :
L'administration d'une injection d'ENANTONE L.P.11,25 mg entraîne dans tous les cas une aménorrhée hypogonadotrophique.
En dehors du premier mois de traitement, la survenue de métrorragies au cours du traitement est anormale et doit conduire à la réalisation de dosages du taux d'estradiol plasmatique. Si celui-ci est inférieur à 50 pg/ml, une recherche d'éventuelles lésions organiques associées doit être effectuée.
Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE et une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des métrorragies peuvent se produire, en relation avec le traitement hormonal de substitution.
En cas d'association de l'hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, des précautions particulières sont nécessaires afin d'écarter des patientes présentant une thrombophilie.
En cas d'administration prolongée, il est recommandé de surveiller la masse osseuse afin de mieux prendre en compte le risque d'ostéoporose .
Puberté précoce centrale :
Avant de commencer le traitement, un diagnostic précis de puberté précoce centrale idiopathique et/ou neurogénique doit être posé.
Le traitement est un traitement au long cours, adapté de manière individuelle.
ENANTONE LP 11,25 mg doit être administré dans la mesure du possible de manière régulière tous les 3 mois. Un retard exceptionnel de quelques jours dans la date de l'injection (90 ± 2 jours) n'influence pas les résultats du traitement.
Dans le cas d'un abcès stérile au site d'injection (principalement rapporté en cas d'administration IM de doses supérieures aux doses recommandées), l'absorption de leuproréline peut être diminuée. Dans ce cas les paramètres hormonaux (testostérone, estradiol) doivent être surveillés à intervalle de 2 semaines .
Le traitement des enfants avec une tumeur cérébrale évolutive doit faire l'objet d'une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfices risques.
Après la première injection chez les filles, des saignements vaginaux, des spotting et des sécrétions peuvent apparaître en signe de privation hormonale. L'apparition de saignements vaginaux au-delà des deux premiers mois de traitement doit être explorée.
Le traitement par les agonistes de la GnRH peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Toutefois, après l'arrêt du traitement, le bilan ultérieur de la masse osseuse est préservé et le pic de croissance de la masse osseuse à la fin de la puberté ne semble pas être affecté par le traitement.
Une épiphysiolyse fémorale peut se produire après l'arrêt du traitement. Il se pourrait que ce soit consécutif à l'affaiblissement du cartilage de conjugaison en raison des faibles concentrations en strogène pendant le traitement par les agonistes de la GnRH et à l'augmentation de la vitesse de croissance qui se produit après l'arrêt du traitement et qui faciliterait le déplacement des épiphyses.
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