Les études de pharmacocinétique clinique ont montré que l'amifostine est rapidement éliminée du plasma avec < 10 % restant dans le plasma 6 minutes après l'administration du médicament. L'amifostine est rapidement métabolisée en son métabolite actif, le WR-1065 (thiol libre). Le WR‑33278 (disulfide) est le métabolite inactif suivant. On ne sait pas si l'amifostine franchit la barrière placentaire.
Après une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m², la demi-vie a est < 1 minute, la demi‑vie d'élimination de l'amifostine est < 10 minutes.
Au cours d'une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m² d'amifostine, la concentration maximale dans le plasma est d'environ 200 µmol/l, le Vdss est 7 litres et la clairance est de 2 litres/min. La concentration maximale dans le plasma du métabolite actif WR‑1065 durant une perfusion de 15 minutes est d'environ 35 µmol/l. La mesure du WR-1065 dans les cellules de la moelle osseuse 5‑8 minutes après la perfusion chez 3 malades était de 82, 121 et 227 µmol/kg.
Le principal mécanisme de clairance d'Ethyol s'effectue par métabolisme, plutôt que par élimination rénale et gastro-intestinale. Après une perfusion intraveineuse de 740 mg/m² d'Ethyol de 15 minutes, l'excrétion rénale de la molécule mère et de ses deux métabolites connus était faible dans l'heure qui suivait l'administration du produit, de l'ordre de 1,05 %, 1,38 %, et 4,2 % de la dose administrée respectivement pour la molécule mère, le dérivé thiol, et le disulfide.
Hypotension
Il est nécessaire que les malades soient convenablement hydratés avant la perfusion d'Ethyol et qu'ils soient maintenus en position allongée durant la perfusion de la solution reconstituée d'Ethyol. En cas d'hypotension, les malades doivent être placés dans la position de Trendelenburg et être perfusés avec du sérum physiologique. Cependant, malgré une hydratation convenable et le maintien du patient en position allongée, une hypotension peut survenir au cours ou juste après la perfusion d'Ethyol.
Avant la chimiothérapie, il est important que la perfusion de la dose recommandée (740‑910 mg/m²) soit administrée en 15 minutes. L'administration d'Ethyol avec une durée de perfusion plus longue est associée à une plus forte incidence d'effets indésirables.
Avant la chimiothérapie et si cela est envisageable sur le plan médical, tout traitement anti‑hypertenseur doit être interrompu 24 heures avant l'administration d'Ethyol. La pression sanguine de ces patients doit être étroitement surveillée pendant et après le traitement. Les patients qui reçoivent un traitement concomitant anti‑hypertenseur, ainsi que les patients souffrant déjà de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, telles qu'une cardiopathie ischémique, des arythmies, une insuffisance cardiaque congestive ou bien qui ont des antécédents d'accident cérébral vasculaire ou d'une ischémie cérébrale transitoire nécessitent une surveillance étroite pendant le traitement.
Réactions cutanées graves
Des réactions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et une interruption du traitement ont été rarement rapportées avec Ethyol. Ces réactions cutanées, parfois fatales, incluent des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de toxidermie, de dermatoses bulleuses et de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS). La plupart de ces réactions concernaient des patients recevant Ethyol comme radioprotecteur, et sont apparues dans un délai de 10 jours ou plus après le début du traitement par Ethyol. Une évaluation du patient sur le plan cutané doit être réalisée avant chaque administration d'Ethyol en portant une attention particulière à la survenue des événements suivants :
tout rash apparaissant au niveau des lèvres ou d'une muqueuse, et ne pouvant être attribué à une autre étiologie (par exemple mucites radio-induites, herpes simplex etc.),
lésions érythémateuses, démateuses ou bulleuses de la paume des mains ou de la plante des pieds et/ou autre réaction cutanée du tronc (face antérieure, face postérieure, abdomen),
réactions cutanées associées à une fièvre ou tout autre signe général.
Les réactions cutanées doivent être clairement différenciées des dermatites radio-induites et des réactions cutanées liées à une autre étiologie.
En cas de réactions cutanées apparaissant à distance du site d'injection ou en dehors du territoire d'irradiation et sans étiologie connue, l'administration d'Ethyol doit être suspendue et une consultation dermatologique ainsi qu'une biopsie doivent être envisagées afin de classifier la réaction. La réaction cutanée doit être traitée de manière symptomatique. La reprise du traitement par Ethyol est une décision médicale fondée sur une évaluation clinique et une consultation dermatologique appropriée.
Ethyol doit être arrêté définitivement devant toute réaction cutanée considérée comme étant un érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome de Stevens-Johnson, ou une dermatite exfoliative, et toute réaction cutanée associée à une fièvre ou tout autre signe général ne pouvant être attribuée à une autre étiologie.
Les professionnels de santé doivent éviter tout contact du produit avec la peau ou les muqueuses, en raison du risque de réactions cutanées, par exemple urticaire.
Étant donné que l'amifostine peut entraîner des réactions d'hypersensibilité graves, y compris de graves réactions cutanées, la prudence est de mise en raison de l'augmentation possible du risque de réactivité croisée entre les composants thiol.
Insuffisance rénale / hypocalcémie
Lors de l'utilisation d'Ethyol, la fonction rénale doit être surveillée attentivement chez les patients présentant des facteurs de risque connus d'insuffisance rénale tels que vomissements, déshydratation, hypotension sévère, chimiothérapie néphrotoxique, ou chez les personnes âgées.
Bien que les cas d'hypocalcémie avec retentissement clinique soient rares, il y a lieu de surveiller les taux sériques de calcium chez les malades présentant un risque d'hypocalcémie tels que ceux atteints de syndrome néphrotique, ou patients recevant plusieurs doses d'Ethyol. En cas de besoin, des suppléments calciques doivent être administrés. Une surveillance attentive des malades recevant des agents hypocalcémiants est nécessaire.
Convulsions
Lors de l'administration d'Ethyol, de rares cas de convulsions ont été rapportés. Une surveillance attentive des malades recevant d'autres médicaments susceptibles de provoquer des convulsions est nécessaire.
Vomissements
Il est recommandé d'administrer un traitement antiémétique associant 20 mg IV de dexaméthasone et un antagoniste sélectif des récepteurs 5HT3 à la sérotonine avant et pendant la perfusion d'Ethyol aux doses recommandées pour la chimiothérapie (740-910 mg/m2 d'Ethyol), notamment lorsque celle-ci est utilisée avec une chimiothérapie fortement émétisante telle que le cisplatine. Lorsqu'Ethyol est administré avec une chimiothérapie fortement émétisante, il faut suivre attentivement le bilan hydrique du patient. Aux doses adaptées à la radiothérapie (200 mg/m2 par fraction de 2 Gy), une prophylaxie antiémétique est recommandée.
Informations supplémentaires
Avant la radiothérapie, Ethyol doit être administré à la dose recommandée (200 mg/m² par fraction de 2 Gy) pendant 3 minutes. Ethyol n'est pas indiqué lorsque les glandes parotides ne sont pas dans le champ d'irradiation.
Les données relatives à une utilisation d'Ethyol dans le cadre de schémas thérapeutiques associant une chimiothérapie à base de cisplatine ou d'agents alkylants (dose d'Ethyol : 910 mg/m2) et une radiothérapie (dose d'Ethyol : 200 mg/m2) sont limitées.
Il n'existe pas de données en faveur d'un bénéfice à long terme de l'amifostine en ce qui concerne un cancer secondaire, une fibrose tardive ou une toxicité cutanée retardée.