Etopophos - Résumé des caractéristiques du médicament

Après une perfusion intraveineuse, la concentration plasmatique d'étoposide diminue selon une courbe bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heure, suivie d'une demi-vie d'élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale est de 16 – 36 mL/minute/m² et est indépendante de la dose dans l'intervalle posologique de 100 à 600 mg/m². La demi-vie terminale est aussi indépendante de la dose dans cette plage posologique. L'étoposide ne s'accumule pas dans le plasma lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à 100 mg/m²/jour pendant 4 à 6 jours. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 7 et 17 l/m². La distribution dans le liquide céphalorachidien est faible et variable. Les études in vitro montrent que l'étoposide est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (97 %).

L'élimination de l'étoposide se fait par voie rénale et par voie non rénale. Après administration intraveineuse de3H-étoposide (70-290 mg/m²) 42 à 67 % de la dose ont été récupérés dans l'urine et 0 à 16 %, dans les fèces. 8 à 35 % de la dose ont été excrétés dans l'urine dans les premières 24 heures sous forme de médicament inchangé. La voie principale d'élimination non rénale de l'étoposide est le métabolisme. Moins de 6 % de la dose administrée sont excrétés dans la bile. Chez les adultes, la clairance corporelle totale de l'étoposide est corrélée à la clairance de la créatinine, une faible concentration sérique en albumine et la clairance non rénale. Chez les enfants, une concentration sérique élevée en GPT a été associée à une diminution de la clairance de l'étoposide. Une insuffisance rénale ou hépatique peut augmenter la concentration de l'étoposide dans les tissus du fait de la diminution de la capacité d'élimination métabolique ou rénale.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement par l'étoposide :

Les fréquences sont définies à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

L'effet limitant la dose de l'étoposide est la myélosuppression. La récupération de la moelle osseuse est généralement complète au bout de 20 jours et aucune toxicité cumulée n'a été rapportée.

Les nadirs des granulocytes et des thrombocytes sont généralement atteints 10 à 14 jours environ après l'administration d'étoposide, en fonction du mode d'administration et du schéma thérapeutique. Les nadirs surviennent en général plus tôt avec l'administration intraveineuse par rapport à l'administration orale.

Une leucopénie, une leucopénie sévère (moins de 1000 cellules / µl), une thrombopénie et une thrombopénie sévère (moins de 50 000 cellules / µl) ont été observées respectivement chez 60 à 91 %, 7 à 17 %, 28 à 41 % et 4 à 20 % des patients. Les cas de fièvre et d'infection ont été aussi très fréquents chez les patients neutropéniques traités par l'étoposide.

Les nausées et les vomissements sont les principaux effets indésirables gastrointestinaux et surviennent chez 31 à 43 % des patients ayant reçu de l'étoposide par voie intraveineuse. Une perte de l'appétit a été observée chez 10 à 13 %des patients.

Une stomatite a été observée chez environ 1 à 6 % des patients. Des diarrhées ont été rapportées chez 1 à 13 % de ces patients.

Une alopécie réversible, évoluant parfois jusqu'à la calvitie totale, a été constatée chez jusqu'à 66 % des patients.

Une hypotension transitoire consécutive à l'administration intraveineuse rapide a été rapportée chez des patients traités par l'étoposide, sans être associée à une toxicité cardiaque ni à des modifications de l'électrocardiogramme. L'hypotension répond généralement à l'arrêt de la perfusion d'étoposide et/ou à un autre traitement de soutien, selon les cas. Lors de la reprise de la perfusion, il conviendra de ralentir la vitesse d'administration. Aucun cas d'hypotension retardée n'a été signalé.

Lors des études cliniques portant sur l'injection d'étoposide, des cas d'hypertension ont été rapportés. Si une hypertension cliniquement significative survient chez un patient traité par Etopophos, des mesures de soutien appropriées devront être mises en place.

Des réactions de type anaphylactique ont aussi été rapportées pendant ou juste après l'administration intraveineuse d'étoposide. Le rôle joué par la concentration ou le débit de la perfusion dans la survenue de ces réactions est mal élucidé. La pression artérielle se normalise habituellement dans les heures qui suivent l'arrêt de la perfusion. Ces réactions de type anaphylactique peuvent survenir dès la première dose d'étoposide.

Des réactions fatales associées à un bronchospasme ont été signalées avec l'étoposide.

Une rougeur du visage et des éruptions cutanées ont été signalées chez 2 % et 3 % des patients, respectivement.

Un syndrome de lyse tumorale (parfois fatal) a été rapporté suite à l'administration d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie

ETOPOPHOS doit être administré uniquement sous la supervision d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des produits médicaux antinéoplasiques. Dans tous les cas où ETOPOPHOS est envisagé pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l'utilité du médicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt. En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite ou l'administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doivent être prises, selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitement par ETOPOPHOS doit se faire avec précaution, en tenant compte de manière réaliste des besoins thérapeutiques d'une part et des risques de toxicité récurrente d'autre part.

Myélosuppression

La myélosuppression qui est dose-limitante est la toxicité la plus significative associée au traitement par ETOPOPHOS. Une myélosuppression fatale a été rapportée à la suite de l'administration de phosphate d'étoposide. Les patients traités par ETOPOPHOS devront faire l'objet d'une surveillance étroite et fréquente à ce sujet pendant et après le traitement. Il y aura donc lieu de vérifier les paramètres hématologiques suivants au début du traitement et avant chaque nouvelle dose d'ETOPOPHOS: numération plaquettaire, taux d'hémoglobine, numération différentielle leucocytaire. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont été administrées avant le début du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être respecté avant le début du traitement afin de permettre le rétablissement des réserves médullaires. ETOPOPHOS ne doit pas être administré si la numération des neutrophiles est inférieure à 1 500 cellules/mm³ ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 cellules/mm³, sauf si cela est dû au cancer. Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm³ pendant plus de 5 jours ou est associé à une fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm³, si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou une hémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avant l'instauration du traitement par ETOPOPHOS.

Leucémie secondaire

La survenue d'une leucémie aiguë, pouvant s'accompagner ou non d'un syndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant été traités par des chimiothérapies à base d'étoposide. Le risque cumulé et les possibles facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire sont inconnus. Le rôle de la fréquence d'administration et celui des doses cumulées d'étoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairement établi.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies ne contenant pas d'épipodophyllotoxines, ainsi que chez des patients ayant une leucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chez des patients ayant reçu des épipodophyllotoxines est leur courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d'environ 32 mois.

Hypersensibilité

Le médecin sera vigilant en ce qui concerne l'apparition possible de réactions anaphylactiques à ETOPOPHOS, pouvant se manifester par des frissons, une pyrexie, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et une hypotension, parfois fatals. Le traitement sera symptomatique. Il y a lieu d'interrompre immédiatement le traitement par ETOPOPHOS et d'administrer des agents vasopresseurs, des corticoïdes, des antihistaminiques ou des solutés de remplissage, à la discrétion du médecin.

Hypotension

ETOPOPHOS doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse lente (généralement d'une durée de 30 à 60 minutes) car l'hypotension a été signalée comme étant un effet secondaire possible de l'injection intraveineuse trop rapide.

Réaction au site d'injection

Des réactions peuvent survenir au site d'injection pendant l'administration d'ETOPOPHOS. En raison du risque d'extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de prévenir une possible infiltration pendant l'administration du médicament.

Sérumalbumine basse

Une sérumalbumine basse est associée à une exposition accrue à l'étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbumine basse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées à l'étoposide.

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée chez les patients insuffisants hépatiques en raison du risque d'accumulation.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont été rapportés après l'utilisation d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place afin de déceler suffisamment tôt les signes possibles de syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement et insuffisance rénale. Des mesures préventives adéquates doivent également être envisagées chez les patients présentant un risque de complication du traitement.

Potentiel mutagène