Pharmacocinétique - voie orale
Le ximelagatran est transformé dans l'organisme en sa forme active, le melagatran.
Absorption
Après administration orale chez des patients, le ximelagatran est rapidement absorbé et transformé en melagatran, par dé-estérification et réduction. La dé-estérification est catalysée par des estérases; l'enzyme qui catalyse la réduction n'a pas été identifié, mais il ne s'agit pas d'un isoenzyme du CYP450.
La concentration plasmatique maximale du melagatran est atteinte environ 2 heures après administration. La biodisponibilité est de 23% et n'est pas influencée par la prise d'aliments, bien que celle-ci entraîne un retard d'environ 1 heure dans l'absorption du ximelagatran.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du melagatran est atteint dans les 24heures.
Distribution
La demi-vie du melagatran après administration orale sous forme de ximelagatran est plus longue qu'après administration par voie sous-cutanée, en raison d'un volume de distribution du melagatran environ 2 fois supérieur (30-40 litres). Ceci suggère que la distribution du ximelagatran, plus lipophile, s'effectue vers des tissus non accessibles au melagatran, dans lesquels le ximelagatran est transformé en melagatran. Ceci conduit à une augmentation du volume de distribution du melagatran.
Le melagatran se fixe peu aux protéines plasmatiques (<15%) ; aucune interaction médicamenteuse par déplacement de la liaison protéique n'est donc attendue.
Métabolisme et élimination
Le ximelagatran est rapidement transformé en melagatran qui est la principale forme active au niveau plasmatique.
Deux métabolites intermédiaires sont formés. L'un possède une activité inhibitrice de la thrombine similaire à celle du melagatran, l'autre est un dérivé inactif. Ils sont présents à faibles concentrations et sont rapidement transformés en melagatran. Le ximelagatran est métabolisé dans plusieurs organes, parmi lesquels le foie, les poumons, les intestins et les reins.
Le melagatran n'est pas transformé et est éliminé essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire, à un débit correspondant à celui de la filtration glomérulaire. L'exposition au melagatran après administration orale de ximelagatran est reproductible et corrélée avec la fonction rénale.
La pharmacocinétique du ximelagatran n’est pas influencée par la prise concomitante d’alcool.
Les études in vitro n'ont pas montré d’inhibition du CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.
Les interactions potentielles avec les CYP2B6 et CYP2C8 n'ont pas été étudiées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La biodisponiblité du melagatran après administration orale de ximelagatran est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux (21.5%) que chez les sujets sans insuffisance rénale (15,8%). Il y a une relation linéaire entre la fonction rénale et la clairance du melagatran.
En cas d'insuffisance rénale sévère (Cl
Cr < 30 ml/min), l'exposition (AUC) au ximelagatran (administré par voie orale) est environ 6 fois supérieure (4 fois supérieure pour le melagatran administré par voie sous-cutanée) et la demi-vie environ 3 fois supérieure à celle observée dans une population sans insuffisance rénale
Sujets âgés
Les études spécifiques de cinétique chez le sujet âgé ont été réalisées après prise unique de melagatran ou ximelagatran chez un total de 24 sujets âgés de 56 à 71 ans. Elles ont montré une augmentation de 50 à 60% de l’AUC et de plus de 20% de la Cmax chez les patients âgés de 56 à 71 ans par rapport aux sujets jeunes.
Des études de cinétique de population ont évalué la cinétique du melagatran après prise répétée chez des patients plus âgés (jusqu’à 90 ans) et ayant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min. La diminution observée de la clairance du melagatran était corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Après administration orale de ximelagatran, l'exposition au melagatran n'a pas été modifiée de façon significative chez 12 sujets ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à 12 témoins, après ajustement avec la clairance de la créatinine.
Sujets obèses
Après administration orale de ximelagatran, il n’a pas été observé de différence significative des paramètres de cinétique du melagatran entre les sujets obèses (BMI de 32 à 39 kg/m2) et non obèses à l’exception d’une diminution de l’AUC en relation avec une augmentation de la clairance rénale.
Sexe
Après ajustement du poids, il n’y a pas d’influence du sexe sur la cinétique du melagatran.
Origine ethnique
Il n’y a pas d’influence de l’origine ethnique sur la cinétique du ximelagatran.
Effets indésirables - voie orale
La plupart des évènements indésirables signalés peuvent s’expliquer par la nature même des interventions chirurgicales et par le mécanisme d’action de ce médicament.
Classe-organe | Fréquence | Effets indésirables |
Anomalie du sang et du système lymphatique | Très fréquent (³ 1/10) | Anémie post-opératoire |
| Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Saignement ou hématome au niveau du foyer opératoire |
| | Saignement gastro-intestinal |
| | Saignement urinaire |
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| Peu fréquent (³ 1/1000 - <1/100) | Saignement au niveau des voies respiratoires ou épistaxis |
| | Saignement vaginal |
Blessure, intoxication et complications liées à une intervention | Très fréquent (³ 1/10) | Collection séreuse post-opératoire |
Troubles du système nerveux central et périphérique | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Sensation vertigineuse, céphalées |
Troubles gastro-intestinaux | Très fréquent (³ 1/10) | Nausées, vomissements |
| Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Diarrhée, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales |
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Troubles rénaux et urologiques | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Infection du tractus urinaire |
Troubles hépatiques et biliaires | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Anomalie des tests hépatiques |
Troubles cardiovasculaires | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Hypotension, hypertension, tachycardie, bradycardie |
Peaux et tissus sous cutanés | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Rash, rash érythémateux, éruption bulleuse, prurit |
Troubles généraux | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Fièvre, oedème périphérique, rétention d’urine, douleurs, douleurs dorsales |
La tolérance du melagatran puis ximelagatran à une posologie journalière au moins égale à celle préconisée a été évaluée en chirurgie orthopédique majeure programmée des membres inférieurs chez 4208 patients traités pendant une durée allant jusqu'à 11 jours. Lors des études utilisant un schéma d'administration pré-opératoire, l'incidence des saignements était plus élevée que lors de l'étude Methro III, dans laquelle le traitement était initié en post-opératoire. Tous les autres événements indésirables non liés à des saignements ont été observés avec une fréquence comparable dans l'ensemble des études.
Une incidence accrue de l'élévation des enzymes hépatiques (essentiellement des transaminases) a été observée lors de l'utilisation du ximelagatran au long cours (au-delà de 2 mois). Ces élévations ont été réversibles chez la plupart des patients, dans un délai approximatif de 2 mois suivant l'arrêt du traitement.
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