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Favint - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Favint appartient au groupe appelés Synthétiques antagonistes des récepteurs muscariniques. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - R03BB04.

Principe actif: TIOTROPIUM BASE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL (ALLEMAGNE) - Favint 18 microgrammes- poudre pour inhalation en gélule - 18 microgrammes - - 2005-07-08


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • poudre pour inhalation en gélule - 18 microgrammes

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Favint enregistré en France

Favint 18 microgrammes poudre pour inhalation en gélule

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL (ALLEMAGNE)
Dosage: 18 microgrammes

Comment utiliser, Mode d'emploi - Favint

Indications

Le tiotropium est indiqué comme traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Pharmacodynamique

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques de longue durée d'action, souvent désigné en pratique clinique sous le terme "anticholinergique". En se fixant aux récepteurs muscariniques des muscles lisses des bronches, le bromure de tiotropium inhibe les effets cholinergiques (bronchoconstriction) de l'acétylcholine, libérée à partir des terminaisons nerveuses parasympathiques. Il possède une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium inhibe de façon réversible et compétitive les récepteurs M3, ce qui se traduit par une relaxation du muscle lisse bronchique. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3, la demi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celle observée avec l'ipratropium.
Anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium exerce un effet sélectif direct au niveau des bronches lorsqu'il est administré par inhalation ; et offre ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l'apparition d'effets anticholinergiques systémiques. La bronchodilatation est principalement due à un effet local (sur les voies aériennes) et non pas à un effet systémique.
Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M2 que des récepteurs M3, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M3 par rapport à M2.
La fixation importante et prolongée aux récepteurs explique la bronchodilatation cliniquement significative et de longue durée chez les patients atteints de BPCO.
Le programme de développement clinique comprend quatre études d'un an et deux études de 6 mois, toutes randomisées et en double aveugle, portant sur un total de 2663 patients, dont 1308 ont reçu le bromure de tiotropium. Parmi les études menées sur un an, deux étaient contrôlées contre placebo et deux contre un comparateur actif (ipratropium), alors que les deux études de 6 mois étaient contrôlées contre placebo et salmétérol. Ces études ont inclus des mesures de la fonction pulmonaire et les critères cliniques tels que dyspnée, exacerbations et qualité de vie.
Dans ces études, l'administration de bromure de tiotropium en dose unique journalière a permis d'obtenir une augmentation significative de la fonction pulmonaire [volume expiré maximum lors de la première seconde (VEMS)et capacité vitale forcée (CVF)] dans les 30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures. L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, l'effet bronchodilatateur maximal étant observé dès le troisième jour. Les mesures effectuées quotidiennement par le patient ont montré que le bromure de tiotropium a significativement amélioré le DEP (débit expiratoire de pointe) du matin et du soir. L'activité bronchodilatatrice du bromure de tiotropium s'est maintenue au cours de l'année pendant laquelle le produit était administré, sans épuisement de l'effet.
Une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez105 patients atteints de BPCO, a révélé pendant la totalité de l'intervalle de 24 heures entre deux prises, un effet bronchodilatateur par rapport au placebo se maintenant, quel que soit le moment de l'administration, le matin ou le soir.
Les études long terme (6 mois et un an) ont démontré l'effet suivant sur la santé :
Le bromure de tiotropium a significativement amélioré la dyspnée (mesurée d'après l'indice de dyspnée transitionnel de Mahler), cette amélioration se maintenant sur toute la période du traitement.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - voie inhalée

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau. Il est administré par voie inhalée sous forme de poudre sèche. Après inhalation, la majorité de la dose délivrée se dépose au niveau du tractus digestif et, dans une plus faible proportion, au niveau du poumon. De nombreux résultats pharmacocinétiques décrits dans les paragraphes suivants ont été obtenus avec des doses plus élevées que celles recommandées en clinique.
Absorption
Après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue est de 19,5 %, ce qui suggère que la fraction atteignant le poumon présente une biodisponibilité élevée. La biodisponibilité absolue des solutions orales de tiotropium est de 2 à 3 %. Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5-7 minutes après l'inhalation.
À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium chez les patients présentant une BPCO ont été de 12,9 pg/ml et ont diminué rapidement selon un modèle à compartiments multiples. Les concentrations plasmatiques minimales à l'état d'équilibre ont été de 1,71 pg/ml. L'exposition systémique au tiotropium après inhalation par le bromure de tiotropium, poudre pour inhalation a été similaire à celle observée après inhalation de bromure de tiotropium, inhalateur « soft mist ».
Distribution
La liaison du tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et son volume de distribution est de 32 l/kg. Les concentrations pulmonaires locales n'ont pas été mesurées, mais compte tenu du mode d'administration, des concentrations beaucoup plus élevées sont attendues. Les études conduites chez le rat n'ont pas révélé de passage significative du bromure de tiotropium à travers la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez des volontaires sains jeunes, l'excrétion urinaire de la substance non métabolisée a atteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, de façon non enzymatique, en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20 % de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réaction d'oxydation par le cytochrome P450 (CYP) puis par conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase II.
Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques révèlent que la voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4 sont donc impliquées pour une part dans le métabolisme. Même à des concentrations supra-thérapeutiques, le bromure de tiotropium n'inhibe pas les iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A dans les microsomes hépatiques d'origine humaine.
Élimination
La demi-vie du tiotropium est comprise entre 27 et 45 heures chez les patients atteints de BPCO. La clairance totale a été de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée (74 %). A l'état d'équilibre, après inhalation de la poudre par des patients atteints de BPCO, 7 % (1,3 mcg) est excrété sous forme inchangée par voie urinaire dans les 24 heures, le reste correspondant principalement à du produit non absorbé au niveau digestif et éliminé par voie fécale. La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une sécrétion urinaire. Après inhalation chronique une fois par jour chez des patients présentant une BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au 7ème jour, sans accumulation par la suite.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du tiotropium est linéaire dans l'intervalle de doses thérapeutiques quelque soit la formulation.
Populations de patients particulières :
Sujets âgés : à l'instar des médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, la clairance rénale de tiotropium diminue avec l'âge (365 ml/min chez des sujets de moins de 65 ans présentant une BPCO contre 271 ml/min chez des patients âgés de 65 ans ou plus présentant une BPCO). Cela n'a pas entraîné une augmentation des valeurs de l'ASC0-6h ou de la Cmax,SS.
Insuffisance rénale : après inhalation de la dose quotidienne de tiotropium chez des patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min) les valeurs d'ASC0-6h,SS retrouvées à l'état d'équilibre étaient légèrement supérieures (de 1,8 à 30%) et les valeurs de Cmax,SS étaient similaires comparativement aux valeurs observées chez des patients ayant une fonction rénale normale (CLCR > 80 ml/min). Chez les patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR < 50 ml/min), l'exposition totale après administration intraveineuse de tiotropium était doublée (augmentation de 82 % de l'ASC0-4h et de 52 % de la Cmax) comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Ces résultats ont été confirmés par la mesure des concentrations plasmatiques après inhalation sous forme de poudre.
Insuffisance hépatique : l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'influence notable sur la pharmacocinétique de tiotropium, dans la mesure où il est essentiellement éliminé par voie rénale (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.
Patients japonais présentant une BPCO : une comparaison entre différentes études a révélé des concentrations plasmatiques maximales moyennes de tiotropium 10 minutes après l'administration à l'état d'équilibre 20 % à 70 % supérieures chez les patients japonais présentant une BPCO comparativement aux patients caucasiens après inhalation de tiotropium, mais aucun signal d'une mortalité supérieure ou d'un risque cardiaque augmenté n'a été détecté chez les patients japonais. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les populations d'origines ethniques différentes sont insuffisantes.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Il n'existe aucune relation directe entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie.

Effets indésirables

Effets indésirables - voie inhalée

Résumé du profil de sécurité
Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du tiotropium.
Tableau résumé des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence brutes des effets indésirables observés dans les groupes de patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), à partir du regroupement de 28 études cliniques contrôlées contre placebo dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.
La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; non déterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données cliniques disponibles).
Classe organe / Terme MedDRA Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition Déshydratation Non déterminée
Troubles du système nerveux Etourdissements Céphalées Dysgueusie Insomnie Peu fréquents Peu fréquentes Peu fréquentes Rare
Troubles oculaires Vision trouble Glaucome Augmentation de la pression intraoculaire Peu fréquente Rare Rare
Troubles cardiaques Fibrillation auriculaire Tachycardie supraventriculaire Tachycardie Palpitations Peu fréquente Rare Rare Rare
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Pharyngite Dysphonie Toux Bronchospasme Epistaxis Laryngite Sinusite Peu fréquente Peu fréquente Peu fréquente Rare Rare Rare Rare
Troubles gastro-intestinaux Sécheresse buccale Reflux gastro-oesophagien Constipation Candidose oropharyngée Occlusion intestinale, y compris iléus paralytique Gingivite Glossite Dysphagie Stomatite Nausée Caries dentaires Fréquente Peu fréquent Peu fréquente Peu fréquente Rare Rare Rare Rare Rare Rare Non déterminées
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané, troubles du système immunitaire
Eruption cutanée Urticaire Prurit Hypersensibilité (y compris réactions d'hypersensibilité immédiate) Œdème de Quincke Réaction anaphylactique Infection cutanée, ulcération cutanée Peau sèche Peu fréquente Rare Rare Rare Rare Non déterminée Non déterminées Non déterminée
Troubles musculosquelettiques et systémiques Articulations enflées Non déterminé
Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Rétention d'urine Infection urinaire Peu fréquente Peu fréquente Rare
Description de certains effets indésirables :
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets indésirables de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4% des patients.
Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l'origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9647 patients traités par le tiotropium (soit 0,2 % des patients traités).
Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.
Autres populations particulières :
L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.

Contre-indications

Antécédent d'hypersensibilité (allergie) au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à ses dérivés (ipratropium ou oxitropium), ou au lactose (excipient).

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du bromure de tiotropium chez la femme enceinte. L'étude des fonctions de reproduction chez l'animal a révélé un effet toxique associé à une toxicité chez les femelles gestantes .
On ne dispose pas non plus de données cliniques concernant l'utilisation de bromure de tiotropium au cours de l'allaitement. Les études réalisées chez les rongeurs pendant l'allaitement, ont révélé une faible quantité de bromure de tiotropium excrétée dans le lait.
Par conséquent, il est déconseillé d'utiliser le bromure de tiotropium pendant la grossesse ou l'allaitement sauf si le bénéfice attendu dépasse les risques éventuels pour l'enfant in utero ou le nourrisson.

Surdosage

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.
Cependant, l'inhalation d'une dose allant jusqu'à 340 mcg de bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de type anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis la sécheresse buccale, n'a été observé après 7 jours d'administration de doses de bromure de tiopropium allant jusqu'à 170 mcg chez des volontaires sains. Aucun effet indésirable significatif n'a par ailleurs été observé lors d'une étude de 4 semaines réalisée chez des patients atteints de BPCO, recevant des doses journalières maximales de 43 mcg de bromure de tiotropium.
En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium, l'intoxication aiguë est peu probable compte tenu de la faible biodisponibilité orale.

Interactions avec d'autres médicaments

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique d'interaction avec le bromure de tiotropium en poudre par voie inhalée; néanmoins, il n'a pas été rapporté d'effets indésirables lors de l'administration concomitante d'autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) notamment bronchodilatateurs sympathomimétiques, méthylxanthines, stéroïdes oraux et inhalés.
La co-administration de bromure de tiotropium avec d'autres médicaments anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est, par conséquent, pas recommandée.

Mises en garde et précautions

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d'action en une prise par jour et ne doit pas être utilisé comme un médicament de secours de première intention pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme.
Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'administration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.
Comme pour les autres médicaments anticholinergiques, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie.
D'une façon générale, l'administration par voie inhalée des médicaments est susceptible de déclencher un bronchospasme. 
Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d'altération de la fonction rénale; par conséquent chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère .
Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un œdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre. En cas d'apparition de symptômes évocateurs d'un glaucome par fermeture de l'angle, les patients devront interrompre toute administration de bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.
La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.
La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise par jour .

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