Femseptcombi - Résumé des caractéristiques du médicament

L'administration par voie transdermique permet d'éviter l'effet de premier passage hépatique observé avec la voie orale. L'estradiol atteint la circulation sanguine, sous forme inchangée et en quantité physiologique. Les concentrations thérapeutiques en estradiol sont comparables à celles observées en phase folliculaire.

Après application du système transdermique contenant de l'estradiol seul (phase 1), les concentrations thérapeutiques d'estradiol sont atteintes dans les 4 heures; ces concentrations se maintiennent pendant toute la durée d'application du dispositif transdermique (7 jours). L'administration simultanée de lévonorgestrel et d'estradiol (phase 2) ne modifie pas la cinétique de l'estradiol. Les concentrations plasmatiques maximales d'estradiol (C_max) sont comprises entre 58 et 71 pg/ml; la concentration plasmatique moyenne (C_moy) est comprise entre 29 et 33 pg/ml et la concentration plasmatique minimale (C_min) est d'environ 21 pg/ml, au cours des deux phases de traitement. Après retrait du dispositif transdermique, les concentrations d'estradiol reviennent à leur valeur initiale en 12 à 24 heures.

Après application du dispositif transdermique contenant de l'estradiol et du lévonorgestrel à la dose de 10 µg/jour (phase 2), la concentration plasmatique maximale de lévonorgestrel (C_max) est comprise entre 156 et 189 pg/ml et est atteinte en 63 à 91 heures (T_max). La concentration plasmatique moyenne du lévonorgestrel (C_moy) au cours d'une période de 7 jours est comprise entre 121 et 156 pg/ml et la concentration plasmatique minimale (C_min) est de 118 pg/ml. La demi-vie du lévonorgestrel après application transdermique est d'environ 28 heures (minimum: 16 heures, maximum: 42 heures).

Après passage transcutané, le lévonorgestrel se lie aux protéines plasmatiques, c'est-à-dire à l'albumine (50 %) et à la SHBG (47,5 %). Le lévonorgestrel a une plus grande affinité pour la SHBG que les autres progestatifs habituellement utilisés.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par FEMSEPTCOMBI, en particulier:

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

Les données globales suggèrent un risque majoré de cancer du sein chez les femmes prenant une combinaison estroprogestative, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS par estrogènes seuls, ce risque dépendant de la durée de la prise du THS.

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 ans .

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5-10 ans) de produits de THS à base d'œstrogènes a été associée à un risque légèrement majoré de cancer ovarien .

Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation longue durée de THS combinés peut conférer un risque similaire ou légèrement inférieur .

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développement d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS .

Les patientes ayant un état thrombophilique connu ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Ils sont donc contre-indiqués chez ces patientes .

Les facteurs de risque de TEV globalement reconnus incluent l'utilisation d'œstrogènes, l'âge avancé, la chirurgie majeure, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED), et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle potentiel des varices dans la TEV.

Comme chez toutes les patientes postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines auparavant est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si un déficit thrombophilique est identifié qui se distingue de thromboses de membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique doivent être soumises à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque lié à l'utilisation du THS.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de symptôme thromboembolique potentiel (notamment œdème douloureux de la jambe, douleur subite dans la poitrine, dyspnée).

Il n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde des femmes avec ou sans coronaropathie existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'œstrogènes seuls.

Le risque relatif de coronaropathie au cours de l'utilisation de THS par combinaison estroprogestative est légèrement majoré. Le risque absolu initial de maladie coronarienne dépendant fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation combinée d'un estrogène et d'un progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.

Le traitement estroprogestatif combiné et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif.

De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.