Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
La défériprne est rapidement absrbée au niveau de la partie supérieure du tractus gastr-intestinal. La concentratin sérique maximale survient entre 45 et 60 minutes après la prise d'une dose unique chez les patients à jeun. Ce pic de concentration peut être étendu à 2 heures chez les patients qui ne sont pas à jeun.
Après une dse de 25 mg/kg, les concentrations sériques maximales nt été plus basses chez les patients qui avaient pris un repas (85 µml/l) que chez les patients à jeun (126 µml/l), bien qu'il n'y ait pas eu de diminution de la quantité de défériprne absorbée lrsque celle-ci avait été donnée en même temps qu'un repas.
Biotransformation
La défériprne est principalement métabolisée en un dérivé glycuroconjugué. Ce métablite n'est pas capable de fixer le fer car sa frmation passe par une inactivation du groupe 3-hydroxy de la défériprne. Les concentrations sériques maximales du glycuroconjugué sont mesurées entre 2 et 3 heures après une administration de la défériprone.
Élimination
Chez l'être humain, la défériprone est principalement éliminée par les reins; les cmptes rendus font état d'une récupération de 75 % à 90 % de la dse ingérée dans les urines au cours des premières 24 heures, sous la frme de défériprne libre, du métablite glycurcnjugué ou du complexe fer- défériprne. Une quantité variable d'élimination via les selles a été signalée. La demi-vie d'élimination chez la plupart des patients est de 2 à 3 heures.
Effets indésirables - voie orale
Résumé du prfil de sécurité
Les réactins indésirables les plus curantes rapprtées lrs du traitement par défériprne dans le cadre d'essais cliniques étaient: nausées, vmissements, douleurs abdominales et chrmaturie, qui nt concerné plus de 10 % des patients. La réaction indésirable la plus grave rapprtée lrs du traitement par défériprne dans le cadre d'essais cliniques était l'agranulocytse, définie comme une numération absolue des neutrophiles inférieure à 0,5 x 109/l, apparue chez environ 1 % des patients. Des épisodes mins sévères de neutropénie nt été signalés chez environ 5 % des patients.
Liste sous frme de tableau des réactions indésirables
Fréquences de réactions indésirables: Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données dispnibles).
CLASSE DE SYSTÈME D'ORGANES | TRES FRÉQUENT (≥1/10) | FRÉQUENT (≥1/100, <1/10) | FRÉQUENCE INDÉTERMINÉE |
Affections hématlgiques et du système lymphatique | | Neutrpénie Agranulocytse | |
Affections du système immunitaire | | | Réactions d'hypersensibilité |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Augmentatin de l'appétit | |
Affections du système nerveux | | Céphalées | |
Affections gastr-intestinales | Nausées Douleurs abdominales Vmissements | Diarrhée | |
Affections de la peau et du tissu sus-cutané | | | Éruption cutanée Urticaire |
Affections musculo- squelettiques et systémiques | | Arthralgie | |
Affections du rein et des vies urinaires | Chrmaturie | | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | Asthénie | |
Investigatins | | Augmentatin des enzymes hépatiques | |
Description des réactions indésirables sélectionnées
La réaction indésirable la plus grave rapportée au cours des essais cliniques portant sur la défériprone a été l'agranulocytose (taux de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l), avec une incidence de 1,1% (0,6 cas pour 100 années-patients de traitement) . L'incidence observée de la forme moins sévère de neutropénie (taux de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l) a été de 4,9% (2,5 cas pour 100 années-patients). Ce taux doit être considéré dans le contexte de l'incidence sous-jacente élevée de neutropénie chez les patients atteints de thalassémie, en particulier chez ceux présentant une hypersplénie.
Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ont été signalés chez des patients traités par la défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents en début de traitement et, chez la plupart des patients, se dissipent en quelques semaines sans qu'une suspension du traitement ne soit nécessaire. Chez certains patients, il pourrait se révéler bénéfique de réduire la dose de défériprone, puis de l'augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des événements d'arthropathie, qui vont d'une légère douleur au niveau d'une ou de plusieurs articulations à une arthrite sévère avec épanchement et invalidité significative, ont également été rapportés chez des patients traités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralement transitoires.
Certains patients sous défériprone ont présenté une augmentation du taux d'enzymes sériques hépatiques. Chez la majorité de ces patients, l'augmentation a été asymptomatique et transitoire, et les valeurs initiales ont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait été suspendu ou la dose abaissée .
Chez certains patients, on a constaté une progression de la fibrose associée à une augmentation de la surcharge martiale ou d'une hépatite C.
Chez une minorité de patients, des taux en zinc plasmatique bas ont été associés à la défériprone. Ces taux se sont normalisés au moyen d'un apport complémentaire en zinc par voie orale.
Des troubles neurologiques (par exemple des symptômes cérébelleux, une diplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et une hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demie la dose maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Depuis la commercialisation du produit, des épisodes d'hypotonie, d'instabilité, d'incapacité à marcher et d'hypertonie avec incapacité de mouvement des membres ont été signalés chez des enfants traités avec des doses standard de défériprone. Ces troubles neurologiques ont progressivement régressé après l'arrêt de la défériprone .
Le profil d'innocuité du traitement combiné (défériprone et déféroxamine) observé lors des essais cliniques, de l'expérience post-commercialisation et dans la littérature publiée correspond à celui constaté pour la monothérapie.
Les données sur l'innocuité provenant des essais cliniques (1343 années-patients d'exposition à une monothérapie au défériprone et 244 années-patients d'exposition au défériprone et à la déféroxamine) indiquent des différences statistiquement significatives (p<0.05) concernant l'incidence des effets indésirables selon la Classification par Système-Organe pour les « affections cardiaques », « affections musculo-squelettiques et systémiques » et « affections du rein et des voies urinaires ». Les incidences des « affections musculo-squelettique et systémiques » et les « affections du rein et des voies urinaires » étaient plus faibles sous traitement combiné qu'en monothérapie, tandis que l'incidence des « affections cardiaques » était supérieure sous traitement combiné qu'en monothérapie. Le taux plus élevé des « affections cardiaques » relevé durant un traitement combiné par rapport à la monothérapie était peut-être lié à une incidence plus importante d'affections cardiaques préexistantes chez les patients ayant reçu le traitement combiné. Une surveillance attentive des événements cardiaques chez les patients sous traitement combiné est nécessaire .
Les incidences des effets indésirables relevées chez 18 enfants et 97 adultes sous traitement combiné montrent aucune différence significative entre les deux groupes d'âge, si ce n'est l'incidence de l'arthropathie (11,1 % chez les enfants et 0% chez les adultes p=0,02). L'évaluation du taux de réactions pour 100 années-patients d'exposition a indiqué que seul le taux de diarrhée était plus important chez les enfants (11,05) que chez les adultes (2,01, p=0,01).