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Fluconazole - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Fluconazole appartient au groupe appelés Dérivés Triazoles. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J02AC01.

Principe actif: FLUCONAZOLE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Fluconazole ACTAVIS 100 mg- gélule - 100 mg - - 2008-10-27

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Fluconazole ACTAVIS 2 mg/ml- solution pour perfusion - 2 mg - - 2009-11-24

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Fluconazole ACTAVIS 200 mg- gélule - 200 mg - - 2008-10-27

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • gélule - 100 mg
  • gélule - 150 mg
  • gélule - 200 mg
  • gélule - 50 mg
  • poudre pour suspension buvable - 10 mg
  • poudre pour suspension buvable - 200 mg
  • poudre pour suspension buvable - 50 mg
  • solution injectable - 2 mg
  • solution pour perfusion - 2 g
  • solution pour perfusion - 2 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Fluconazole enregistré en France

Fluconazole ACTAVIS 100 mg gélule

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 100 mg

Composition et Présentations

FLUCONAZOLE100 mg

Posologie et mode d'emploi Fluconazole ACTAVIS 100 mg gélule

Chez l'adulte:
Cryptococcoses:
Traitement d'attaque (6 à 8 semaines)
400 mg/jour
Traitement d'entretien (à vie chez les patients atteints de SIDA)
200 mg/jour
Candidoses:
Œsophagiennes
100 mg/jour
Urinaires
100 mg à 200 mg/jour
Candidoses systémiques (candidoses disséminées profondes, candidémies, péritonites)
800 mg le premier jour, puis 400 mg/jour.
Prévention des candidoses:
La posologie recommandée est de 400 mg/j en une prise quotidienne. L'administration de fluconazole doit débuter dès l'initiation de la chimiothérapie ou du conditionnement de la greffe. Elle doit se poursuivre jusqu'à sept jours après la remontée des taux des polynucléaires neutrophiles au dessus de 1000/mm3 ou pendant une durée plus longue (jusqu'à 75 jours).
La durée de traitement dépend de la réponse clinique.
Chez le prématuré, le nouveau-né à terme et jusqu'à 28 jours de vie:

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Présentations et l’emballage extérieur

Fluconazole ACTAVIS 2 mg/ml solution pour perfusion

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 2 mg

Composition et Présentations

FLUCONAZOLE2 mg

Posologie et mode d'emploi Fluconazole ACTAVIS 2 mg/ml solution pour perfusion

Le traitement par fluconazole doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques invasives. La dose de FLUCONAZOLE ACTAVIS 2 mg/ml, solution pour perfusion dépend de la nature et de la gravité de l'infection, de la sensibilité de la souche pathogène, ainsi que de l'âge, du poids et de la fonction rénale du patient. Dépendant de l'état de la maladie, le traitement peut être initié oralement ou par voie parentérale. La durée du traitement dépend de la gravité et de la progression clinique de la maladie.
Les formes pharmaceutiques pour administration orale et solution pour perfusion de fluconazole sont disponibles. Lors du passage de la voie intraveineuse à une voie orale ou vice versa, il n'est pas nécessaire de modifier la dose de fluconazole.
ADULTES
Se référer au Tableau 1 pour les recommandations précises de posologie.
PERSONNES AGEES
La posologie adulte normale doit être donnée en l'absence de troubles rénaux.
Se référer au Tableau 1.

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Présentations et l’emballage extérieur

Fluconazole ACTAVIS 50 mg gélule

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 50 mg

Composition et Présentations

FLUCONAZOLE50 mg

Posologie et mode d'emploi Fluconazole ACTAVIS 50 mg gélule

Posologie
La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infection fongique. Le traitement des infections nécessitant des administrations répétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent que l'infection fongique active a régressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidive de l'infection active.
Adultes
Indications
Posologie
Durée du traitement
Cryptococcose
Traitement des méningites à cryptocoques.
Dose de charge : 400 mg le premier jour
Dose suivante : 200 mg à 400 mg par jour
Habituellement au moins 6 à 8 semaines.
Dans les infections menaçant le pronostic vital, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg.
Traitement d'entretien pour prévenir une rechute de méningite à cryptocoques chez les patients avec un risque élevé de récidive.
200 mg par jour
Durée indéterminée à une dose quotidienne de 200 mg.
Coccidioïdomycose
200 mg à 400 mg
11 mois jusqu'à 24 mois ou plus, en fonction du patient. Une dose de 800 mg par jour peut être envisagée pour certaines infections et notamment en cas d'atteinte méningée.
Candidose invasive
Dose de charge : 800 mg le premier jour
Dose suivante: 400 mg par jour
En règle générale, la durée recommandée du traitement de la candidémie est de 2 semaines après le premier résultat d'hémoculture négatif et après la résolution des signes et symptômes attribuables à la candidémie.
Traitement de la candidose des muqueuses
Candidose oropharyngée
Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour
7 à 21 jours (jusqu'à la rémission de la candidose oropharyngée)
Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
Candidose œsophagienne
Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour
Dose suivante : 100 mg à 200 mg par jour
14 à 30 jours (jusqu'à la rémission de la candidose œsophagienne).
Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
Candidurie
200 mg à 400 mg par jour
7 à 21 jours. Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
Candidose atrophique chronique
50 mg par jour
14 jours
Candidose cutanéo-muqueuse chronique
50 mg à 100 mg par jour
Jusqu'à 28 jours. Périodes plus longues en fonction de la sévérité de l'infection et de l'immunosuppression sous-jacente et de l'infection.
Prévention de rechute d'une candidose des muqueuses chez les patients infectés par le VIH présentant un haut risque de récidive
Candidose oropharyngée
100 à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine.
Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.
Candidose œsophagienne
100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine.
Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.
Candidose génitale
Candidose vaginale aiguë
Balanite candidosique
150 mg
Dose unique.
Traitement et prévention des candidoses vaginales récidivantes (4 épisodes par an ou plus).
150 mg tous les 3 jours à raison de 3 doses au total (J1, J4 et J7), suivis d'une dose d'entretien de 150 mg une fois par semaine
Dose d'entretien : 6 mois.
Dermatomycose
- tinea pedis,
- tinea corporis,
- tinea cruris,
- infections à Candida
150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour
2 à 4 semaines, tinea pedis peut nécessiter un traitement allant jusqu'à 6 semaines.
- tinea versicolor
300 mg à 400 mg une fois par semaine
1 à 3 semaines.
50 mg une fois par jour
2 à 4 semaines.
- tinea unguium (onychomycose)
150 mg une fois par semaine
Le traitement doit être poursuivi jusqu'au remplacement de l'ongle infecté (repousse d'un ongle non infecté). La repousse des ongles des doigts et des ongles des orteils nécessite normalement respectivement 3 à 6 mois et 6 à 12 mois. Les taux de croissance peuvent toutefois varier de manière importante entre individus et en fonction de l'âge. Après le succès de ce traitement de longue durée de ces infections chroniques, les ongles peuvent parfois rester déformés.
Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de neutropénie prolongée
200 mg à 400 mg
Le traitement doit débuter plusieurs jours avant le début de la neutropénie induite et se poursuivre 7 jours après la résolution de la neutropénie (taux de neutrophiles supérieur à 1000 cellules par mm3).
Populations particulières
Sujets âgés
La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale»).
Insuffisance rénale
Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant une altération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée. Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication) doit être ajustée selon le tableau suivant :
Clairance de la créatinine (ml/min)
Pourcentage de la dose recommandée
>50
100 %
≤50 (pas de dialyse)
50 %
Dialyse régulière
100 % après chaque dialyse
Les patients en dialyse régulière doivent recevoir 100% de la dose recommandée après chaque dialyse; les jours de non-dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique .
Population pédiatrique
Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique.
Comme dans les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique. FLUCONAZOLE ACTAVIS est administré en une prise unique quotidienne.
La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés à terme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez voir ci-dessous).
Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à 11 ans) :
Indication
Posologie
Recommandations
Candidose des muqueuses
Dose initiale : 6 mg/kg
Dose suivante : 3 mg/kg par jour
La dose initiale peut être utilisée le premier jour afin d'atteindre plus rapidement les taux à l'état d'équilibre
Candidose invasive
Méningite à cryptocoques
Dose : 6 à 12 mg/kg par jour
En fonction de la sévérité de la maladie
Traitement d'entretien pour prévenir les rechutes de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de récidive
Dose : 6 mg/kg par jour
En fonction de la sévérité de la maladie
Prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés
Dose : 3 à 12 mg/kg par jour
En fonction de l'importance et de la durée de la neutropénie induite (voir posologie chez l'adulte)
Adolescents (âgés de 12 à 17 ans) :
Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ou enfants) en fonction du poids et du développement pubère de l'adolescent. Les données cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazole plus élevée que celle observée chez les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kg chez l'enfant pour obtenir une exposition systémique comparable.
La sécurité et l'efficacité dans l'indication candidose génitale dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Si le traitement est impératif pour la candidose génitale chez les adolescents (12 à 17 ans), la posologie doit être la même que celle chez les adultes.
Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours) :
Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu de données pharmacocinétiques à l'appui de cette posologie chez les nouveau-nés à terme .
Groupe d'âge
Posologie
Recommandations
Nouveau-né à terme (0 à 14 jours)
La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 72 heures.
Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 72 heures ne doit pas être dépassée.
Nouveau-né à terme (15 à 27 jours)
La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 48 heures.
Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 48 heures ne doit pas être dépassée.
Mode d'administration
FLUCONAZOLE ACTAVIS peut être administré soit par voie orale soit par perfusion intraveineuse, la voie d'administration dépendant de l'état clinique du patient. Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, il n'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne.
Les gélules doivent être avalées entières, au cours ou en dehors des repas.
Les gélules ne sont pas indiquées chez l'enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.

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Présentations et l’emballage extérieur

Fluconazole AGUETTANT 2 mg/ml solution pour perfusion

Laboratoir AGUETTANT (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Composition et Présentations

FLUCONAZOLE2 mg

Posologie et mode d'emploi Fluconazole AGUETTANT 2 mg/ml solution pour perfusion

Posologie
Le choix de la voie d'administration orale ou intraveineuse dépend de l'état clinique du patient.
Un changement de voie d'administration n'entraîne pas de modification de la posologie journalière.
Le fluconazole peut être administré en perfusion intraveineuse à la vitesse maximale de 10 ml/min.
Le fluconazole étant disponible en solution saline, chez les patients nécessitant une restriction sodique ou hydrique cet élément devra être pris en compte. Ce médicament contient 0,155 millimoles (3,57 mg) de sodium/ml de solution injectable.
Il peut être administré de façon concomitante avec:
a) le soluté glucosé à 20%

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Présentations et l’emballage extérieur

Fluconazole DAKOTA PHARM 2 mg/ml solution pour perfusion

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Composition et Présentations

FLUCONAZOLE2 mg

Posologie et mode d'emploi Fluconazole DAKOTA PHARM 2 mg/ml solution pour perfusion

Solution pour perfusion
La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infection fongique. Le traitement des infections nécessitant des administrations répétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent que l'infection fongique active a régressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidive de l'infection active.
Adultes
Indications
Posologie
Durée de traitement
Cryptococcose
-Traitement des méningites à cryptocoques.
Dose de charge : 400 mg le premier jour
Dose suivante : 200 mg à 400 mg une fois par jour
Habituellement d'au moins 6 à 8 semaines. Dans les infections menaçant le pronostic vital, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg.
- Traitement d'entretien pour prévenir une rechute de méningite à cryptocoques chez les patients avec un risque élevé de récidive.
200 mg une fois par jour
Durée indéterminée à une dose quotidienne de 200 mg.
Coccidioïdomycose
200 mg à 400 mg une fois par jour
11 mois jusqu'à 24 mois ou plus, en fonction du patient. Une dose de 800 mg par jour peut être envisagée pour certaines infections et notamment en cas d'atteinte méningée.
Candidose invasive
Dose de charge : 800 mg le premier jour
Dose suivante : 400 mg une fois par jour
En règle générale, la durée recommandée du traitement de la candidémie est de 2 semaines après le premier résultat d'hémoculture négatif et après la résolution des signes et symptômes attribuables à la candidémie.
Traitement de la candidose des muqueuses
- Candidose oropharyngée
Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour Dose suivante : 100 mg à 200 mg une fois par jour
7 à 21 jours (jusqu'à la rémission de la candidose oropharyngée).
Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
- Candidose œsophagienne
Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour
Dose suivante : 100 mg à 200 mg une fois par jour
14 à 30 jours (jusqu'à la rémission de la candidose œsophagienne). Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
- Candidurie
200 mg à 400 mg une fois par jour
7 à 21 jours. Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
- Candidose atrophique chronique
50 mg une fois par jour
14 jours.
- Candidose cutanéo-muqueuse chronique
50 mg à 100 mg une fois par jour
Jusqu'à 28 jours. Périodes plus longues en fonction de la sévérité de l'infection et de l'immunosuppression sous-jacente et de l'infection.
Prévention de rechute d'une candidose des muqueuses chez les patients infectés par le VIH présentant un haut risque de récidive
- Candidose oropharyngée
100 mg à 200 mg une fois par jour ou 200 mg 3 fois par semaine.
Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.
- Candidose œsophagienne
100 mg à 200 mg une fois par jour ou 200 mg 3 fois par semaine.
Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.
Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de neutropénie prolongée
200 mg à 400 mg une fois par jour
Le traitement doit débuter plusieurs jours avant le début de la neutropénie induite et se poursuivre 7 jours après la résolution de la neutropénie (taux de neutrophiles supérieur à 1000 cellules par mm3).
Populations particulières
Sujets âgés
La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale »).
Insuffisance rénale
Fluconazole est principalement éliminé dans l'urine sous forme inchangée. Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant une altération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée. Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication) doit être ajustée selon le tableau suivant.
Clairance de la créatinine (ml/min)
Pourcentage de la dose recommandée
>50
100 %
≤50 (pas d'hémodialyse)
50 %
Dialyse régulière
100 % après chaque hémodialyse
Les patients en hémodialyse régulière doivent recevoir 100% de la dose recommandée après chaque hémodialyse; les jours de non-dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique .
Population pédiatrique
Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique.
Comme dans les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique. Fluconazole est administré en une prise unique quotidienne.
La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés à terme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez voir ci-dessous).
Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à 11 ans) :
Indication
Posologie
Recommandations
- Candidose des muqueuses
Dose initiale : 6 mg/kg
Dose suivante : 3 mg/kg une fois par jour
La dose initiale peut être utilisée le premier jour afin d'atteindre plus rapidement les taux à l'état d'équilibre.
- Candidose invasive
- Méningite à cryptocoques
Dose : 6 à 12 mg/kg une fois par jour
En fonction de la sévérité de la maladie.
- Traitement d'entretien pour prévenir les rechutes de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de récidive.
Dose : 6 mg/kg une fois par jour
En fonction de la sévérité de la maladie.
- Prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés
Dose : 3 à 12 mg/kg une fois par jour
En fonction de l'importance et de la durée de la neutropénie induite (voir posologie chez l'adulte).
Adolescents (âgés de 12 à 17 ans) :
Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ou enfants) en fonction du poids et du développement pubère de l'adolescent. Les données cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazole plus élevée que celle observée chez les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kg chez l'enfant pour obtenir une exposition systémique comparable.
Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours) :
Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu de données pharmacocinétiques à l'appui de cette posologie chez les nouveau-nés à terme .
Groupe d'âge
Posologie
Recommandations
Nouveau-né à terme (0 à 14 jours)
La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 72 heures
Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 72 heures ne doit pas être dépassée.
Nouveau-né à terme (15 à 27 jours)
La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 48 heures
Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 48 heures ne doit pas être dépassée.
Mode d'administration
Fluconazole peut être administré soit par voie orale soit par perfusion intraveineuse, la voie d'administration dépendant de l'état clinique du patient. Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, il n'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne.
La perfusion intraveineuse doit être administrée à une vitesse ne dépassant pas 10 ml/minute. Fluconazole est formulé dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), chaque dose de 200 mg (flacon de 100 ml) contenant 15 mmol de Na+ et 15 mmol de Cl-. Etant donné que Fluconazole se présente sous forme d'une solution diluée dans du chlorure de sodium, il faudra veiller à la vitesse d'administration de la solution chez les patients nécessitant une restriction sodique ou hydrique.

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Présentations et l’emballage extérieur

Fluconazole NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml solution pour perfusion

NORIDEM ENTERPRISES LIMITED (CHYPRE)
Dosage: 2 mg

Composition et Présentations

FLUCONAZOLE2 mg

Posologie et mode d'emploi Fluconazole NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml solution pour perfusion

Mode d'administration
Destiné uniquement à l'usage intraveineux par perfusion.
Le traitement par FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion doit être administré par un médecin expérimenté dans la prise en charge d'infections fongiques invasives. La dose dépend du type et de la gravité de l'infection. Le traitement des infections réclamant des doses répétées doit se poursuivre jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les résultats de laboratoire indiquent que l'activité de l'infection diminue. Une période de traitement insuffisante pourrait entraîner la récidive de l'infection.
Le fluconazole existe également sous forme orale. Il convient de faire passer le patient du mode d'administration par voie intraveineuse à celui par voie orale aussi tôt que possible. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne de fluconazole lorsque l'on passe de la voie intraveineuse à la voie orale.
ADULTES
Veuillez consulter le Tableau 1 pour des recommandations concernant des doses spécifiques.
LES PERSONNES AGEES

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Présentations et l’emballage extérieur

Fluconazole PFIZER 150 mg gélule

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
Dosage: 150 mg

Composition et Présentations

FLUCONAZOLE150 mg

Posologie et mode d'emploi Fluconazole PFIZER 150 mg gélule

Posologie
Adultes
Dose unique de 150 mg.
Populations particulières
Personnes âgées
Lorsqu'aucune insuffisance rénale n'a été mise en évidence, les doses normales recommandées doivent être utilisées.
Insuffisance rénale

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Présentations et l’emballage extérieur

Fluconazole TEVA 2 mg/ml solution pour perfusion

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Composition et Présentations

FLUCONAZOLE2 mg

Posologie et mode d'emploi Fluconazole TEVA 2 mg/ml solution pour perfusion

Administration intraveineuse par perfusion uniquement.
Un traitement par fluconazole doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des infections fongiques invasives. La dose dépend du type et de la gravité de l'infection. Le traitement des infections réclamant des doses répétées doit se poursuivre jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les résultats de laboratoire indiquent que l'activité de l'infection diminue. Une période de traitement insuffisante pourrait entraîner la réapparition de l'infection.
Le fluconazole est aussi disponible en traitement oral. Le patient doit, dès que possible, passer d'une administration intraveineuse à une administration orale. Lors du changement de la voie d'administration intraveineuse à la voie orale, il n'est pas nécessaire de modifier le dosage quotidien du fluconazole.
Adultes
Voir le Tableau 1 pour les recommandations posologiques spécifiques.
Patients âgés
S'il n'y a pas de signe d'insuffisance rénale, la dose à administrer est la posologie adulte normale. Pour cela, se référer au Tableau 1

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Présentations et l’emballage extérieur

Fluconazole ACTAVIS 200 mg gélule

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole ALMUS 100 mg gélule

MITHRIDATUM Ltd (ROYAUME-UNI)
Dosage: 100 mg

Fluconazole ALMUS 200 mg gélule

MITHRIDATUM Ltd (ROYAUME-UNI)
Dosage: 200 mg

Fluconazole ARROW 10 mg/ml poudre pour suspension buvable

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 10 mg

Fluconazole ARROW 100 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole ARROW 200 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole ARROW 50 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole BIOGARAN 100 mg gélule

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole BIOGARAN 200 mg gélule

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole BIOGARAN 50 mg gélule

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole CRISTERS 100 mg gélule

CRISTERS (FRANCE)
Dosage: 100,00 mg

Fluconazole CRISTERS 200 mg gélule

CRISTERS (FRANCE)
Dosage: 200,00 mg

Fluconazole CRISTERS 50 mg gélule

CRISTERS (FRANCE)
Dosage: 50,00 mg

Fluconazole EG 10 mg/ml poudre pour suspension buvable

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 10 mg

Fluconazole EG 100 mg gélule

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole EG 2 mg/ml solution pour perfusion

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole EG 200 mg gélule

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole EG 50 mg gélule

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole EVOLUGEN 100 mg gélule

EVOLUPHARM (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole EVOLUGEN 200 mg gélule

EVOLUPHARM (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole EVOLUGEN 50 mg gélule

EVOLUPHARM (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole G GAM 100 mg gélule

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole G GAM 200 mg gélule

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole G GAM 50 mg gélule

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole IBD3 PHARMA CONSULTING 2 mg/ml solution pour perfusion

IBD3 PHARMA CONSULTING (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole ISOMED 100 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole ISOMED 200 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole ISOMED 50 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole KABI 2 mg/ml solution pour perfusion

FRESENIUS KABI FRANCE (FRANCE)
Dosage: 2 g

Fluconazole MACOPHARMA 2 mg/ml solution pour perfusion

MACO PHARMA (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole MYLAN 10 mg/ml poudre pour suspension buvable

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 10 mg

Fluconazole MYLAN 100 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole MYLAN 2 mg/ml solution pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole MYLAN 200 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole MYLAN 50 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole MYLAN PHARMA 100 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole MYLAN PHARMA 200 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole MYLAN PHARMA 50 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole PANPHARMA 100 mg gélule

PANPHARMA (FRANCE)
Dosage: 100,00 mg

Fluconazole PANPHARMA 2 mg/ml solution pour perfusion

PANPHARMA (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole PANPHARMA 200 mg gélule

PANPHARMA (FRANCE)
Dosage: 200,00 mg

Fluconazole PANPHARMA 50 mg gélule

PANPHARMA (FRANCE)
Dosage: 50,00 mg

Fluconazole PFIZER 10 mg/ml poudre pour suspension buvable

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
Dosage: 10 mg

Fluconazole PFIZER 100 mg gélule

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole PFIZER 2 mg/ml solution pour perfusion

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole PFIZER 200 mg gélule

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole PFIZER 200 mg/5 ml poudre pour suspension buvable

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole PFIZER 50 mg gélule

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole QUALIMED 100 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole QUALIMED 200 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole QUALIMED 50 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole QUALIMED GENERIQUES 100 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole QUALIMED GENERIQUES 200 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole QUALIMED GENERIQUES 50 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole RATIOPHARM 100 mg gélule

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole RATIOPHARM 200 mg gélule

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole RATIOPHARM 50 mg gélule

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole RATIOPHARM 50 mg/5 ml poudre pour suspension buvable

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole REDIBAG 2 mg/ml solution pour perfusion

BAXTER (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole RENAUDIN 2 mg/mL solution pour perfusion

LABORATOIRE RENAUDIN (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole SANDOZ 10 mg/ml poudre pour suspension buvable

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 10 mg

Fluconazole SANDOZ 100 mg gélule

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole SANDOZ 150 mg gélule

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 150 mg

Fluconazole SANDOZ 2 mg/ml solution injectable

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole SANDOZ 200 mg gélule

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole SANDOZ 50 mg gélule

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole TEVA 10 mg/ml poudre pour suspension buvable

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 10 mg

Fluconazole TEVA 100 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole TEVA 2 mg/ml solution pour perfusion

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 2,00 mg

Fluconazole TEVA 200 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole TEVA 50 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole TEVA CLASSICS 50 mg/5 ml poudre pour suspension buvable

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole TEVA SANTE 50 mg/5 ml poudre pour suspension buvable

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole WINTHROP 2 mg/ml solution pour perfusion

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 2 mg

Fluconazole ZENTIVA 10 mg/ml poudre pour suspension buvable

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 10 mg

Fluconazole ZENTIVA 100 mg gélule

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Fluconazole ZENTIVA 200 mg gélule

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Fluconazole ZENTIVA 50 mg gélule

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 50 mg

Fluconazole ZYDUS 100 mg gélule

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 100,00 mg

Fluconazole ZYDUS 150 mg gélule

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 150,00 mg

Fluconazole ZYDUS 200 mg gélule

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 200,00 mg

Fluconazole ZYDUS 50 mg gélule

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 50,00 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Fluconazole

Indications

FLUCONAZOLE MYLAN PHARMA est indiqué dans les infections fongiques suivantes .
FLUCONAZOLE MYLAN PHARMA est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :
La méningite à cryptocoques .
La coccidioïdomycose .
Les candidoses invasives.
Les candidoses des muqueuses, y compris les candidoses oropharyngées, œsophagiennes, la candidurie et les candidoses cutanéo-muqueuses chroniques.
Les candidoses buccales atrophiques chroniques (douleurs résultant du port d'une prothèse dentaire) lorsque l'hygiène dentaire ou un traitement local sont insuffisants.
Les candidoses vaginales, aiguës ou récidivantes ; lorsqu'un traitement local n'est pas possible.
La balanite candidosique lorsqu'un traitement local n'est pas possible.
Les dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor et les infections dermiques à Candida lorsqu'un traitement systémique est indiqué.
Tinea unguinium (onychomycose) lorsque l'utilisation d'autres agents n'est pas possible.
FLUCONAZOLE MYLAN PHARMA est indiqué chez l'adulte dans la prophylaxie de :
Récidive de la méningite à cryptocoques chez les patients présentant un risque élevé de rechute.
Récidive de la candidose oropharyngée ou oesophagienne chez les patients infectés par le VIH et qui présentent un risque élevé de rechute.
Afin de réduire l'incidence des récidives de candidose vaginale (4 épisodes ou plus par an).
Prophylaxie des infections à Candida chez les patients avec une neutropénie prolongée (comme les patients atteints de tumeurs hématologiques malignes traités par chimiothérapie ou les patients recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ).
FLUCONAZOLE MYLAN PHARMA est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents, âgés de 0 à 17 ans :
FLUCONAZOLE MYLAN PHARMA est utilisé pour le traitement des candidoses des muqueuses (oropharyngées, œsophagiennes), des candidoses invasives, des méningites à cryptocoques et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés. FLUCONAZOLE MYLAN PHARMA peut être utilisé comme traitement d'entretien pour prévenir les récidives de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de rechute .
Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats des cultures et des autres examens biologiques ; cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antifongiques.

Pharmacodynamique

Le fluconazole est un agent antifongique triazolé. Son mode d'action principal est l'inhibition de la déméthylation en 14-alpha du lanostérol médiée par le cytochrome P 450, une étape essentielle dans la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de stérols méthylés en 14-alpha est corrélée avec la perte subséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et pourrait être responsable de l'activité antifongique du fluconazole. Il a été montré que le fluconazole est plus sélectif vis-à-vis des enzymes à cytochrome P 450 fongiques que de divers systèmes enzymatiques à cytochrome P 450 chez les mammifères.
Le fluconazole, administré à la posologie de 50 mg par jour pendant 28 jours, n'a montré aucun effet sur les concentrations plasmatiques de testostérone chez les hommes ou les concentrations de stéroïdes chez les femmes en âge de procréer. Le fluconazole à la posologie de 200 mg à 400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux de stéroïdes endogènes ni sur la réponse induite par l'ACTH chez des volontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec l'antipyrine montrent que des doses uniques ou répétées de fluconazole 50 mg n'influencent pas le métabolisme de l'antipyrine.
Sensibilité in vitro
In vitro, le fluconazole montre une activité antifongique vis-à-vis de la plupart des espèces les plus fréquentes de Candida (dont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente un large spectre de sensibilité tandis que C. krusei est résistant au fluconazole.
Le fluconazole exerce également une activité in vitro vis-à-vis de Cryptococcus neoformans et de Cryptococcus gattii ainsi que vis-à-vis des moisissures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis.
Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique
Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur des mycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, une relation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose de fluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entre l'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccale et, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès clinique est moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMI plus élevée au fluconazole.

Mécanisme d'action

Le fluconazole appartient à la classe des triazoles antifongiques à effets principalement fongistatiques. Il est un inhibiteur potentiel et sélectif de la synthèse d'ergostérol des champignons, ce qui provoque des lésions de la membrane cellulaire. Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes fongiques du cytochrome P450.
Mécanisme de résistance
Selon l'espèce de levure impliquée, les principaux mécanismes de résistance au fluconazole, communs avec d'autres agents antifongiques azolés, consistent à empêcher l'accumulation du médicament dans la cellule:
(i) en modifiant la composition en acides aminés de la lanostérol 14α-demethylase,
(ii) en augmentant l'élimination du médicament et
(iii) en modifiant les voies de synthèse de l'ergostérol.
Chez Candida albicans, le blocage des voies de synthèse de l'ergostérol découle principalement du blocage du stérol C5,6-desaturase encodé par le gène ERG3. Chez des espèces Candida glabrata plus résistantes, la voie principale n'a pas été clairement déterminée, mais elle provient d'une régulation à la hausse des gènes CDR (CDR1, CDR2 et MMDR1) responsables de l'élimination du principe actif des cellules. Ainsi, la résistance au fluconazole confère donc généralement aussi une résistance aux autres agents antifongiques azolés. Pour Cryptococcus neoformans, les études ont démontré que cette espèce dispose des mêmes mécanismes de résistance et que ceux-ci peuvent être affectés par une exposition antérieure à des agents antifongiques azolés. Un examen attentif similaire des bénéfices de la posologie prescrite au regard des risques de développement de résistance doit donc être appliquée au fluconazole comme avec les autres chimiothérapies anti-microbiennes.
Concentrations critiques
Selon EUCAST, les concentrations critiques suivantes s'appliquent pour le fluconazole
Organismes
CMI(µg/ml)
S ≤
R >
Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis
2
4
pas de CMI liés à l'espèce
2
4
Le spectre d'action antifongique du fluconazole comprend un certain nombre d'agents pathogènes, parmi lesquels figurent les types: Candida albicans, non-Candida albicans, Cryptococcus et dermatophytes.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Espèces communément sensibles
C.albicans
C.kefyr
C.lusitaniae
C.parapsilosis
Germes pour lesquelles une résistance acquise peut être un problème
C.dubliniensis
C.famata
C.guillermondii
C.pelliculosa
C.tropicalis
Germes résistants de manière intrinsèque
C.glabrata
C.krusei
Des isolats de Candida albicans résistants ont été rapportés chez des séropositifs ayant suivi un traitement à long terme avec fluconazole.
Les infections résultant d'espèces Aspergillus, Zygomycetes incluant Mucor, Rhizopus, iI et Trychophyton ne doivent pas être traités avec fluconazole car celui-ci a peu ou pas d'action contre ces champignons.
L'efficacité du fluconazole contre la teigne tondante microscopique a été étudié lors de 2 essais randomisés sur un total de 878 patients, en comparant le fluconazole et la griséofulvine. Le fluconazole à 6 mg/kg par jour pendant 6 semaines n'a pas donné de réponses cliniques supérieures à la griséofulvine à 11 mg/kg par jour pendant 6 semaines. Le taux de réussite global à 6 semaines fut faible (fluconazole 6 semaines: 18,3 %; griséofulvine: 17,7 %) parmi tous les groupes traités. Ces résultats ne sont pas incompatibles avec l'histoire naturelle de la teigne tondante microscopique sans thérapie.

Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Fluconazole

Le fluconazole appartient à la classe des antimycosiques triazolés; son action est principalement fongistatique. Il s'agit d'un inhibiteur puissant et sélectif de la synthèse de l'ergostérol fongique, ce qui entraîne des défauts de la membrane cellulaire. Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes P450 du cytochrome fongique.
Mécanisme de résistance
Selon l'espèce de levure impliquée, les principaux mécanismes de résistance au fluconazole, communs avec d'autres agents antifongiques azolés, consistent à empêcher l'accumulation du médicament dans la cellule:
(i) en modifiant la composition en acides aminés de la lanostérol 14α-demethylase,
(ii) en augmentant l'élimination du médicament et
(iii) en modifiant les voies de synthèse de l'ergostérol.
Chez Candida albicans, le blocage des voies de synthèse de l'ergostérol découle principalement du blocage du stérol C5,6-desaturase encodé par le gène ERG3. Chez des espèces Candida glabrata plus résistantes, la voie principale n'a pas été clairement déterminée, mais elle provient d'une régulation à la hausse des gènes CDR (CDR1, CDR2 et MMDR1) responsables de l'élimination du principe actif des cellules. Ainsi, la résistance au fluconazole confère donc généralement aussi une résistance aux autres agents antifongiques azolés. Pour Cryptococcus neoformans, les études ont démontré que cette espèce dispose des mêmes mécanismes de résistance et que ceux-ci peuvent être affectés par une exposition antérieure à des agents antifongiques azolés. Un examen attentif similaire des bénéfices de la posologie prescrite au regard des risques de développement de résistance doit donc être appliquée au fluconazole comme avec les autres chimiothérapies anti-microbiennes.
Concentrations critiques
Selon l'EUCAST, les concentrations critiques suivantes sont applicables au fluconazole:
Organismes CMI (µg/ml)
S ≤ R >
Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis
2
4
pas de CMI liés à l'espèce
2
4
Le spectre antifongique du fluconazole inclut plusieurs pathogènes tells que les genres Candida albicans, non-Candida albicans, Cryptococcus et les dermatophytes.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de facteurs géographiques et temporels, concernant des genres précis. Ainsi, il est souhaitable de disposer d'informations locales sur la résistance, notamment lorsqu'il s'agit de traiter des infections sévères. Le conseil d'experts devra être demandé si la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilité de l'agent est contestable dans certains types, à tout le moins, d'infections.
Espèces habituellement sensibles
C.albicans
C.kefyr
C.lusitaniae
C.parapsilosis
Germes pour lesquels une résistance acquise peut être un problème
C.dubliniensis
C.famata
C.guillermondii
C.pelliculosa
C.tropicalis
Germes naturellement résistants
C.glabrata
C.krusei
Des isolats de Candida albicans résistants ont été rapportés chez des séropositifs ayant suivi un traitement à long terme avec fluconazole.
Les infections résultant d'espèces Aspergillus, Zygomycetes incluant Mucor, Rhizopus, Microsporum et Trychophyton ne doivent pas être traitées avec du fluconazole car celui-ci a peu ou pas d'action contre ces champignons.
L'efficacité de fluconazole contre la teigne tondante microscopique a été étudié lors de 2 essais randomisés sur un total de 878 patients, en comparant le fluconazole et la griséofulvine. Le fluconazole à 6 mg/kg par jour pendant 6 semaines n'a pas donné de réponses cliniques supérieures à la griséofulvine à 11 mg/kg par jour pendant 6 semaines. Le taux de réussite global à 6 semaines fut faible (fluconazole 6 semaines: 18,3 %; griséofulvine: 17,7 %) parmi tous les groupes traités. Ces résultats ne sont pas incompatibles avec l'histoire naturelle de la teigne tondante microscopique sans thérapie.
Le fluconazole fait partie de la classe triazole des agents antifongiques avec des effets principalement fongistatiques. C'est un inhibiteur puissant et sélectif de la synthèse de l'ergostérol fongique, responsable des lésions de la membrane cellulaire.
Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes des cytochromes P450 fongiques.
Mécanisme de résistance
Selon les espèces de levure impliquées, les principaux mécanismes de résistance au fluconazole, communs aux autres agents antifongiques azolés, entraînent une réduction de l'accumulation du médicament dans la cellule (i) en modifiant la composition en acides aminés du lanostérol 14α-demethylase, (ii) en augmentant le flux du médicament, et (iii) en altérant les voies de biosynthèse de l'ergostérol. Avec Candida albicans, l'inhibition des voies de biosynthèse de l'ergostérol semble aboutir principalement à l'inhibition du C5,6-desaturase, codée par ERG3. Dans l'espèce la plus résistante, Candida glabrata, la voie prédominante n'a pas été entièrement élucidée mais il semble que cela pourrait résulter d'une augmentation de la régulation des gènes CDR (CDR1, CDR2 et MMDR1) responsables du flux cellulaire de la substance médicamenteuse. Une résistance au fluconazole entraîne donc habituellement une résistance aux autres agents antifongiques azolés.
Avec Cryptococcus neoformans, des études ont montré que les mêmes principaux mécanismes de résistance existent dans cette espèce, par exposition antérieure aux agents antifongiques azolés.
Il faut considérer attentivement et de manière analogue les bénéfices de la posologie proposée comparé au risque de développement d'une résistance avec le fluconazole comme n'importe quelle autre chimiothérapie antimicrobienne.
Sensibilité antifongique
[Source: Pfaller et al., 2006: ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study.
Messer et al., 2006: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003)
Rex JH, 2000: IDSA Practice Guidelines for the Treatment of Candidiasis.]
Le spectre antifongique du fluconazole inclut un certain nombre d'agents pathogènes tels que Candida albicans, et des espèces non Candida albicans, des espèces Cryptococcus et autres dermatophytes.
La prévalence de la résistance acquise peut varier pour certaines espèces géographiquement et avec le temps.
Il est par conséquent souhaitable d'obtenir des informations sur les modes de résistance locale, particulièrement pour un traitement approprié des infections sévères.
Interprétation des seuils pour les espèces de Candida:
Classification CMI (μg/ml) Espèces Source bibiographique
Sensibles (S)
Inférieure à 8
C. albicans, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. kefyr, C. dubliniensis, C. pelliculosa.
Pfaller MA et al., 2006 Messer SA et al., 2006 Rex JH, 2000
Sensibilité fonction de la dose (S- DD)
16 à 32
C. glabrata (environ 17 % R), C. guillermondii (environ 10 % R), C. famata (environ 12 % R) C. tropicalis (environ 4% R)
Pfaller MA et al., 2006 Messer SA et al., 2006 Rex JH, 2000
Résistant (R)
Supérieure à 32
C. krusei, C. rugosa, C. inconspicua, C. norvegensis, C. lipolytica, C. zeylanoides.
Pfaller MA et al., 2006 Messer SA et al., 2006 Rex JH, 2000
Des cas de résistances de Candida albicans survenant chez des patients atteints par le SIDA qui avaient reçu un traitement à long terme au fluconazole ont été rapportés.
Cryptococcus neoformans est principalement sensible au fluconazole. Les souches avec une CMI supérieure à 32 mcg par ml sont considérées comme résistantes.
Le fluconazole a peu ou pas d'action sur les espèces Aspergillus, Zygomycetes, Microsporum et Trychophyton.
Le fluconazole appartient à la classe des dérivés triazolés, avec des effets principalement fongistatiques. Le fluconazole est particulièrement efficace contre l'espèce Candida et cryptocoque.
Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes des cytochromes P450 fongiques et il est un inhibiteur puissant et sélectif de la synthèse de l'ergostérol fongique.
Mécanisme de résistance
Selon l'espèce de levure impliquée, les principaux mécanismes de résistance au fluconazole, communs avec d'autres agents antifongiques azolés, consistent à empêcher l'accumulation du médicament dans la cellule:
(i) en modifiant la composition en acides aminés de la lanostérol 14α -demethylase,
(ii) en augmentant l'élimination du médicament et
(iii) en modifiant les voies de synthèse de l'ergostérol.
Chez Candida albicans, le blocage des voies de synthèse de l'ergostérol découle principalement du blocage du stérol C5,6-desaturase encodé par le gène ERG3. Chez des espèces Candida glabrata plus résistantes, la voie principale n'a pas été clairement déterminée, mais elle provient d'une régulation à la hausse des gènes CDR (CDR1, CDR2 et MMDR1) responsables de l'élimination du principe actif des cellules. Ainsi, la résistance au fluconazole confère donc généralement aussi une résistance aux autres agents antifongiques azolés. Pour Cryptococcus neoformans, les études ont démontré que cette espèce dispose des mêmes mécanismes de résistance et que ceux-ci peuvent être affectés par une exposition antérieure à des agents antifongiques azolés. Un examen attentif similaire des bénéfices de la posologie prescrite au regard des risques de développement de résistance doit donc être appliquée au fluconazole comme avec les autres chimiothérapies anti-microbiennes.
Concentrations critiques
En accord avec EUCAST, les concentrations critiques appliquées pour le fluconazole sont:
Organisme EUCAST (µg/ml) Concentrations critiques
S≤ R >
Candida albicans, candida parapsilosis, candida tropicalis
2
4
Non-espèce comprenant un point d'arrêt.
2
4
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Espèces communément sensibles
C.albicans
C.kefyr
C.lusitaniae
C.parapsilosis
Germes pour lesquelles une résistance acquise peut être un problème
C.dubliniensis
C.famata
C. guillermandii
C.pelliculosa
C.tropicalis
Germes résistants de manière intrinsèque
C.glabrata
C.krusei
Des isolats de Candida albicans résistants ont été rapportés chez des séropositifs ayant suivi un traitement à long terme avec fluconazole.
Les infections résultant d'espèces Aspergillus, Zygomycetes incluant Mucor, Rhizopus, Microsporum et Trychophyton ne doivent pas être traités avec le fluconazole car celui-ci a peu ou pas d'action contre ces champignons.
Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur des mycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, une relation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose de fluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entre l'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccale et, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès clinique est moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMI plus élevée au fluconazole.
Mécanisme(s) de résistance
Les espèces de Candida ont développé un certain nombre de mécanismes de résistance aux antifongiques azolés. Les souches qui ont développé un ou plusieurs de ces mécanismes de résistance présentent des CMI élevées au fluconazole, ce qui a une influence négative sur l'efficacité in vivo et chez l'homme.
Des cas de surinfection par des espèces de Candida autres que C. albicans, souvent intrinsèquement résistantes au fluconazole (ex. Candida krusei), ont été rapportés. Ces cas peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif.
Concentrations critiques (selon l'EUCAST)
Sur la base des analyses des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD), de la sensibilité in vitro et de la réponse clinique, l'EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) a établi des concentrations critiques de fluconazole pour les espèces de Candida (EUCAST Fluconazole rational document valide depuis 2015-11-16)-version 8.0). Ces concentrations critiques ont été réparties en concentrations critiques non liées à une espèce, qui ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et qui sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques, et en concentrations critiques liées à une espèce pour les espèces les plus fréquemment associées aux infections humaines. Ces concentrations critiques sont présentées dans le tableau ci-dessous :
Antifongique
Concentrations critiques liées à une espèce (S ≤ / R >) [mg/l]
Concentrations critiques non liées à une espèceA (S ≤ / R >) [mg/l]
Candida albicans
Candida glabrata
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis
Candida guilliermondii
Fluconazole
2/4
0,002/32
--
2/4
2/4
IE
2/4
S = sensible, R = résistant
A. = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont été principalement déterminées sur la base des données PK/PD et elles sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Elles sont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes qui n'ont pas de concentration critique spécifique.
-- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonne cible pour le traitement par ce médicament.
IE = Preuves insuffisantes que l'espèce en question est une bonne cible pour le traitement par ce médicament. Les concentrations critiques épidémiologiques (ECOFF) pour cette espèce sont en général plus élevées que pour C. albicans.
Le fluconazole est un agent antifongique bis triazolé utilisable par voie orale.
Le fluconazole agit en inhibant la biosynthèse de l'ergostérol d'origine fongique. Il est plus spécifique de la synthèse des stérols des champignons que de celle des stérols des mammifères.
L'activité in vivo du fluconazole parait nettement plus marquée que ne le laissent éventuellement prévoir les tests in vitro.
Espèces habituellement sensibles
Candida et en particulier albicans
Cryptococcus neoformans
Espèces habituellement résistantes
Candida kruzeï
Dermatophytes (microsporum, trichophyton)
Aspergillus sp.

Pharmacocinétique

Les formes orales et intraveineuses du fluconazole sont équivalentes du point de vue pharmacocinétique.
Absorption
Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les taux plasmatiques (et la biodisponibilité systémique) représentent plus de 90% des taux atteints après l'administration intraveineuse. L'absorption orale n'est pas affectée par la prise d'aliments simultanée. Les concentrations plasmatiques maximales à jeun sont atteintes entre 30 minutes à1 heure demie après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose.
Quatre-vingt-dix % des taux observés à l'état d'équilibre sont atteints 4-5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniques répétées.
L'administration d'une dose de charge (au jour 1) égale au double de la dose habituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90% des taux à l'état d'équilibre au jour 2.
Distribution
Le volume de distribution apparent est proche du volume d'eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12 %).
Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés.
Les taux de fluconazole dans la salive et dans l'expectoration sont comparables aux taux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de fluconazole dans le LCR représentent 80 % des taux plasmatiques correspondants.
Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme et le derme et les glandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. A la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours a été de 73 μg/g et, 7 jours après l'arrêt du traitement, la concentration était encore de 5,8 μg/g. A la dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour 7 était de 23,4 μg/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encore de 7,1 μg/g.
La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitement par 150 mg une fois par semaine a été de 4,05 μg/g dans les ongles sains et de 1,8 μg/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujours mesurable dans les ongles 6 mois après la fin du traitement.
Biotransformation
Le fluconazole n'est que faiblement métabolisé. Seuls 11 % d'une dose radioactive sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolites. Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 . Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures. La principale voie d'élimination est rénale, environ 80 % de la dose administrée étant éliminés dans l'urine sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.
La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration de doses uniques pour le traitement de la candidose vaginale, de doses uniques quotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.
Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec un débit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la demi-vie est passée de 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire. Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures, environ 50 % du fluconazole sont éliminés du sang.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayant participé à 5 études ; 2 études à doses uniques, 2 études à doses répétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étude n'étaient pas interprétables en raison de modifications de la formulation au cours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenant d'une étude en usage compassionnel.
Après l'administration de 2-8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 μg.h/ml a été trouvée par unités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du fluconazole a été comprise entre 15 et 18 heures et le volume de distribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de doses répétées. Une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plus élevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration d'une dose unique. Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg IV à des enfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans ce groupe d'âge a été d'environ 950 ml/kg.
L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des études pharmacocinétiques chez des prématurés. L'âge moyen au moment de l'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9-36 heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes 0,75-1,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ 28 semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineuses de 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été administrées toutes les 72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44-185) au jour 1 et elle a diminué, avec le temps, à 53 (extrêmes 30-131) au jour 7 et à 47 (extrêmes 27-68) au jour 13. L'aire sous la courbe (μg.h/ml) a été de 271 (extrêmes 173-385) au jour 1 et elle a augmenté à 490 (extrêmes 292-734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167-566) au jour 13. Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1183 (extrêmes 1070-1470) au jour 1 et il a augmenté, avec le temps, à 1184 (extrêmes 510-2130) au jour 7 et à 1328 (extrêmes 1040-1680) au jour 13.
Pharmacocinétique chez le sujet âgé
Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de 65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La Cmax a été de 1,54 μg/ml et elle a été atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASC moyenne a été de 76,4 ± 20,3 μg.h/ml et la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin. La coadministration de diurétiques n'a modifié de manière significative ni l'ASC ni la Cmax. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min), du pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous forme inchangée (0-24 h, 22 %) et de la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml/min/kg) ont généralement été plus faibles chez les sujets âgés que chez les volontaires plus jeunes. L'altération de l'élimination du fluconazole chez les sujets âgés semble donc être liée à la réduction de la fonction rénale caractéristique de ce groupe.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur des mycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, une relation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose de fluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entre l'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccale et, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès clinique est moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMI plus élevée au fluconazole.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Fluconazole en fonction de la voie d'administration

Absorption
Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les taux plasmatiques (et la biodisponibilité systémique) représentent plus de 90 % des taux atteints après l'administration intraveineuse. L'absorption orale n'est pas affectée par la prise alimentaire simultanée. Les concentrations plasmatiques maximales à jeun sont atteintes 30 minutes à 1 heure et demie après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Quatre-vingt-dix % des taux à l'état d'équilibre sont atteints 4‑5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniques répétées. L'administration d'une dose de charge (au jour 1) égale au double de la dose habituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90 % des taux à l'état d'équilibre au jour 2.
Distribution
Le volume de distribution apparent est proche du volume d'eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11‑12 %).
Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Les taux de fluconazole dans la salive et dans l'expectoration sont comparables aux taux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de fluconazole dans le LCR représentent environ 80 % des taux plasmatiques correspondants.
Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme et le derme et les glandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. A la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours a été de 73 mcg/g et, 7 jours après l'arrêt du traitement, la concentration était encore de 5,8 mcg/g. A la dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour 7 était de 23,4 mcg/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encore de 7,1 mcg/g.
La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitement par 150 mg une fois par semaine a été de 4,05 mcg/g dans les ongles sains et de 1,8 mcg/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujours mesurable dans les ongles 6 mois après la fin du traitement.
Biotransformation
Le fluconazole n'est que faiblement métabolisé. Seuls 11 % d'une dose radioactive sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolites. Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 . Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures. La principale voie d'élimination est rénale, environ 80 % de la dose administrée étant éliminés dans l'urine sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.
La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration de doses uniques pour le traitement de la candidose vaginale, de doses uniques quotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.
Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec un débit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la demi-vie est passée de 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire. Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures, environ 50 % du fluconazole sont éliminés du sang.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayant participé à 5 études ; 2 études à doses uniques, 2 études à doses répétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étude n'étaient pas interprétables en raison de modifications de la formulation au cours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenant d'une étude en usage compassionnel.
Après l'administration de 2‑8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 mcg.h/ml a été trouvée par unités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du fluconazole a été comprise entre 15 et 18 heures et le volume de distribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de doses répétées. Une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plus élevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration d'une dose unique. Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg IV à des enfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans ce groupe d'âge a été d'environ 950 ml/kg.
L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des études pharmacocinétiques chez des prématurés. L'âge moyen au moment de l'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9‑36 heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes 0,75‑1,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ 28 semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineuses de 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été administrées toutes les 72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44-185) au jour 1 et elle a diminué, avec le temps, à 53 (extrêmes 30‑131) au jour 7 et à 47 (extrêmes 27‑68) au jour 13. L'aire sous la courbe (mcg.h/ml) a été de 271 (extrêmes 173‑385) au jour 1 et elle a augmenté à 490 (extrêmes 292‑734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167-566) au jour 13. Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1183 (extrêmes 1070‑1470) au jour 1 et il a augmenté, avec le temps, à 1184 (extrêmes 510‑2130) au jour 7 et à 1328 (extrêmes 1040‑1680) au jour 13.
Pharmacocinétique chez le sujet âgé
Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de 65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La Cmax a été de 1,54 mcg/ml et elle a été atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASC moyenne a été de 76,4 ± 20,3 mcg.h/ml et la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin. La coadministration de diurétiques n'a modifié de manière significative ni l'ASC ni la Cmax. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min), du pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous forme inchangée (0‑24 h, 22 %) et de la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml/min/kg) ont généralement été plus faibles chez les sujets âgés que chez les volontaires plus jeunes. L'altération de l'élimination du fluconazole chez les sujets âgés semble donc être liée à la réduction de la fonction rénale caractéristique de ce groupe.
Absorption
Les formes orale et intraveineuse du fluconazole sont équivalentes du point de vue pharmacocinétique.
Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de plus de 90 %. Son absorption n'est pas affectée par la prise d'aliment.
La concentration sérique maximale à jeun est atteinte entre 0,5 à 1,5 heures après administration de la dose unique quotidienne. 90 % de l'état d'équilibre est atteint 4 à 5 jours après l'administration d'une dose quotidienne.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Après administration de 200 mg de fluconazole, la Cmax est approximativement de 4,6 mg/l et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après 15 jours sont d'environ 10 mg/l. Après administration de 400 mg de fluconazole, la Cmax est approximativement de 9 mg/l et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après 15 jours sont d'environ 18 mg/l. L'administration d'une dose de charge le 1er jour représentant 2 fois la dose quotidienne habituelle permet d'obtenir, le 2ème jour, des taux équivalent à 90 % des taux observés à l'état d'équilibre.
Distribution
Le volume apparent de distribution correspond à celui de l'eau corporelle totale. La liaison aux protéines est faible (11-12 %).
Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Les concentrations de fluconazole dans la salive et les crachats sont comparables à celles des concentrations plasmatiques. Chez les patients présentant une méningite d'origine fongique, les taux de fluconazole dans le LCR sont approximativement de 80 % environ des concentrations plasmatiques.
Dans les tissus de la cornée, l'épiderme, le derme et la sueur exocrine, des taux plus élevés de fluconazole ont été atteints comparé aux concentrations sériques. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Avec une dose hebdomadaire de 150 mg, par exemple, la concentration de fluconazole atteind 23,3 µg/g et après deux doses de fluconazole. 7 jours après la fin du traitement de fluconazole, elle était encore de 7,1 µg/g.
Métabolisme
Le fluconazole n'est que modérément métabolisé. Seulement 11 % d'une dose marquée par radioactivité a été éliminée dans les urines sous forme de métabolites.
Elimination
Le fluconazole s'élimine essentiellement par voie rénale et 80 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Il n'y a pas d'évidence de la circulation des métabolites.
La demi-vie d'élimination est d'environ 30 heures. La longue demi-vie plasmatique fournit la base pour le traitement avec des doses quotidiennes uniques dans toutes les indications.
Propriétés pharmacocinétiques chez les enfants
Les enfants éliminent le fluconazole plus rapidement que les adultes.
Chez les enfants (après la période néonatale) et les adolescents de 5 et 15 ans, la demi-vie plasmatique est comprise entre 15,2 et 17,6 heures.
Les bébés prématurés ont une demi-vie plasmatique plus longue (70 heures environ) et un volume de distribution plus important (1,2-2,3 litres/kg) que les bébés nés à terme. Dans la semaine suivant la naissance et au cours de la période néonatale, la clairance plasmatique du fluconazole augmente (et la demi-vie plasmatique chute).
Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole n'ont pas été étudiées chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale.
Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont semblables après une administration par voie intraveineuse ou orale.
Le fluconazole est bien absorbé par voie orale. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 %. L'absorption par voie orale n'est pas affectée par la prise alimentaire simultanée. La concentration plasmatique maximale à jeun est atteinte 30 minutes à 1 heure et demie après la prise. 90 % du niveau à l'état d'équilibre est atteint 4-5 jours après dosage une fois par jour.
La concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Après administration de 200 mg de fluconazole, la Cmax se situe autour de 4,6 mg/l et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après 15 jours se situent autour de 10 mg/l. Après administration de 400 mg de fluconazole, la Cmax est d'environ 9 mg/l et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après 15 jours se situent autour de 18 mg/l. La prise d'une double dose à J1 induit des concentrations plasmatiques d'environ 90 % du niveau à l'état d'équilibre à J2.
Distribution
Le volume apparent de distribution de fluconazole correspond à la totalité du volume aqueux contenu dans le corps. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est faible (11-12 %).
Le fluconazole présente une bonne pénétration dans tous les fluides corporels étudiés. Les concentrations de fluconazole dans la salive et le crachat correspondent aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien représentent environ 80 % des concentrations plasmatiques correspondantes.
Le fluconazole se retrouve à des taux supérieurs au niveau de la cornée, de l'épiderme, du derme et des glandes sudoripares qu'au niveau du sérum. Le fluconazole s'accumule dans la cornée. Par exemple, à une dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans la cornée représente 23,3 mcg/g après 2 doses et 7 jours après la fin du traitement, se situe encore autour de 7,1 mcg/g.
Biotransformation
La dégradation du fluconazole est limitée. Seuls 11 % d'une dose radioactive sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites.
Elimination
La principale voie d'élimination est rénale. Environ 80 % de la dose éliminée sont excrétés dans les urines sans avoir été métabolisée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance à la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.
La demi-vie plasmatique moyenne est de 30 heures environ. La longue demi-vie plasmatique permet le traitement en doses uniques journalières, pour toutes les indications.
Propriétés pharmacocinétiques chez les enfants
Les enfants éliminent le fluconazole plus rapidement que les adultes.
Chez les enfants (après la période néonatale) et les adolescents de 5 et 15 ans, la demi-vie plasmatique est comprise entre 15,2 et 17,6 heures.
Les bébés prématurés ont une demi-vie plasmatique plus courte (70 heures environ) et un volume de distribution plus important (1,2-2,3 litres/kg) que les bébés nés à terme. Dans la semaine suivant la naissance et au cours de la période néonatale, la clairance plasmatique du fluconazole augmente (et la demi-vie plasmatique chute).
Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole n'ont pas été étudiées chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale.
Les formes orales et intraveineuse du fluconazole sont équivalentes du point de vue pharmacocinétique.
Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 90 %. Son absorption n'est pas modifiée par l'alimentation. Les pics de concentration plasmatique chez le sujet à jeun surviennent entre 0,5 et 1,5 heures après l'administration.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose :
après administration de 200 mg de fluconazole, la Cmax est de 4,6 mg/l et les concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre au 15ème jour sont de 10 mg/l.
après administration de 400 mg de fluconazole, la Cmax est de 9 mg/l et les concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre au 15ème jour sont de 18 mg/l.
Après administrations répétées de la dose quotidienne habituelle, 90 % des taux observés à l'état d'équilibre sont atteints au jour 4 - 5.
L'administration d'une dose de charge le 1er jour représentant 2 fois la dose quotidienne habituelle permet d'obtenir, le 2ème jour, des taux équivalent à 90 % des taux observés à l'état d'équilibre.
Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés.
Les concentrations salivaires et les sécrétions bronchiques sont voisines des concentrations plasmatiques. Chez les patients présentant une méningite d'origine fongique, les taux dans le LCR sont équivalents à 80 % environ des taux sanguins.
Le volume apparent de distribution est voisin de celui de l'eau corporelle totale (0,6 - 0,7 l/kg). La liaison aux protéines est faible (12 %).
La demi-vie d'élimination est d'environ 30 heures. Le fluconazole s'élimine essentiellement par voie rénale et 80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme inchangée.
Le fluconazole est faiblement métabolisé (11 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme de métabolites dans les urines) et sa posologie ne semble pas devoir être modifiée au cours des hépatopathies.
La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. En conséquence, la dose journalière sera réduite chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 50 ml/mn.
Le fluconazole est hémodialysé avec une diminution de près de 50 % de la concentration sérique après environ 3 heures d'hémodialyse.
Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 90 %. Son absorption n'est pas modifiée par l'alimentation. Son pic de concentration plasmatique chez le sujet à jeun survient entre 0,5 et 1,5 heures après l'administration; il est de:
1,02 mg/l après prise unique de 50 mg
2,37 mg/l à l'état d'équilibre vers le quatrième - cinquième jour en prise répétée de 50 mg/j.
Les concentrations salivaires sont voisines des concentrations plasmatiques. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose.
Le volume apparent de distribution est voisin de celui de l'eau corporelle totale (0,6 -0,7 l/kg). La liaison aux protéines est faible (12 %).
La demi-vie d'élimination est d'environ 30 heures. Le fluconazole s'élimine essentiellement par voie rénale et 80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme inchangée.
Le fluconazole est faiblement métabolisé (11 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme de métabolites dans les urines) et sa posologie ne semble pas devoir être modifiée au cours des hépatopathies.
La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine, imposant une réduction de la posologie au cours de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min). Le fluconazole est hémodialysé avec une diminution de près de 50 % de la concentration sérique après environ 3 heures d'hémodialyse.

Effets indésirables

Les effets indésirables associés au FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusionobservés lors des essais cliniques et des études de surveillance post-marketing sont listés ci-dessous.
Les fréquences sont définies de la manière suivante:
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à ≤ 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000)
Très rare (≤ 1/10 000)
Inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque groupe, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10) n'ont pas été identifiés, jusqu'à présent.
Système / Organe Fréquent Peu commun Rare Très rare Inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
(≥ 1/100 à < 1/10) ( ≥ 1/1,000 à <1/100) ( ≥ 1/10,000 à <1/1,000) (1/10,000)
Infection et infestation
Infection due à des microorganismes résistants
Troubles du système circulatoire et lymphatique
anémie
Agranulocytose, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie
Troubles du système immunitaire
Réactions anaphylactiques
Angio-œdème, œdème de la face
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypercholestérolémie hypertriglycéridémie, hypokaliémie
Troubles psychiatriques
insomnie, somnolence
Troubles du système nerveux
céphalées
convulsions, étourdissement, paresthésie, sensations gustatives anormales, tremblement, vertige
Troubles cardiaques
Arythmie ventriculaire (allongement du QT, torsades de pointes) (cf.
Troubles gastro-intestinaux
Vomissements, nausée, douleur abdominale, diarrhée
Dyspepsie, flatulences, inappétence, constipation, sècheresse de la bouche,
Troubles hépatobiliaires
Augmentation de l'activité sérique d'enzymes dérivées du foie telles que les ALP, ALT et AST
Cholestase, augmentation cliniquement significative de la bilirubine totale, ictère, hépatotoxicité
Hépatite, nécrose de cellules hépatiques, insuffisance hépatiques associée à des cas isolés de décès. Les valeurs de laboratoire pertinentes doivent être surveillées très étroitement (cf. paragraphe 4.4)
Troubles de la peau et de l'hypoderme
Erythème maculo-papuleux, éruption cutanée (rash)
Urticaire, prurit Sudation accrue
Exfoliations cutanées (syndrome de Stevens-Johnson), alopécie
Exfoliations cutanées (nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell)
Pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, éruption médicamenteuse (fixe)
Troubles de l'appareil locomoteur, des tissus conjonctifs et des os
myalgie
Troubles du système rénal et urinaire
Modifications des examens des fonctions rénales
Troubles généraux et états liés à la voie d'administration
Fatigue, malaise, asthénie, fièvre
Les effets indésirables sont rapportés plus fréquemment chez des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (21%) que chez des patients non-infectés (13%). Cependant, les motifs des effets indésirables étaient similaires chez les deux types de patients.
Patients pédiatriques:
Le motif et l'incidence des effets secondaires et des anormalités dans les résultats des examens de laboratoire constatés dans l'utilisation du FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion en pédiatrie sont similaires à ceux observés chez l'adulte.

Contre-indications

FLUCONAZOLE CRISTERS 100 mg, gélule ne doit pas être administré chez l'enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.
La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez les patients traités par FLUCONAZOLE CRISTERS à doses répétées supérieures ou égales à 400 mg par jour sur la base des résultats d'une étude d'interaction à doses répétées. La coadministration avec d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidine et érythromycine est contre-indiquée chez les patients traités par le fluconazole .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Une étude d'observation a suggéré un risque accru d'avortement spontané chez les femmes traitées par fluconazole au cours du premier trimestre.
Des cas d'anomalies congénitales multiples (brachycéphalies, dysplasie auriculaire, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués, synostoses radio-humérales) ont été signalés chez des nourrissons dont les mères avaient été traitées par fortes doses de fluconazole (400-800 mg/jour) pendant 3 mois ou plus, dans le traitement des coccidioïdomycose. La relation entre l'administration de fluconazole et ces effets n'est pas prouvée.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .
Le fluconazole administré à des doses standard et les traitements à court terme ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse sauf nécessité absolue.
L'administration de fluconazole à fortes doses et/ou en traitement prolongé doit être réservée, au cours de la grossesse aux cas mettant potentiellement en jeu le pronostic vital.
Allaitement
Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations similaires à celles du plasma . L'allaitement peut être maintenu après une dose unique de 150 mg de fluconazole. L'allaitement est déconseillé après administration répétée ou de fortes doses de fluconazole. Les bienfaits de l'allaitement sur le développement et la santé devront être mesurés en fonction du besoin clinique de FLUCONAZOLE ZENTIVA pour la mère et des possibles effets indésirables pour l'enfant allaité, effets indésirables imputables à FLUCONAZOLE ZENTIVA ou à l'état sous-jacent de la mère.
Fertilité
Le fluconazole n'affecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles .

Surdosage

Chez la plupart des patients, un surdosage entraîne des troubles gastro-intestinaux et des réactions cutanées (démangeaison, éruption cutanée, etc…). Un cas de surdosage par fluconazole a été rapporté chez un adulte de 42 ans séropositif ayant développé des hallucinations et un comportement paranoïaque après ingestion de 8,2 g de fluconazole sans surveillance médicale. Le patient a été hospitalisé et les symptômes ont disparu en 48 heures.
Traitement: en cas de surdosage, un traitement est symptomatique avec des soins adaptés et, si nécessaire, un lavage gastrique.
Le fluconazole est principalement éliminé dans les urines. Une séance d'hémodialyse de trois heures réduit la concentration plasmatique d'environ 50 %. Aucune donnée n'est disponible sur l'effet d'une diurèse forcée.

Interactions avec d'autres médicaments

Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Associations contre-indiquées
Cisapride :
Des événements cardiaques ont été rapportés, notamment des torsades de pointes, chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazole et du cisapride. Une étude contrôlée a démontré que l'administration concomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois par jour entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et un allongement de l'intervalle QTc. L'administration concomitante de fluconazole et de cisapride est contre-indiquée .
Terfénadine :
En raison de l'apparition de dysrythmies cardiaques graves dues à un allongement de l'intervalle QTc chez les patients traités à la fois par des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d'interaction ont été conduites. Une étude a montré que l'administration de 200 mg de fluconazole par jour n'a pas conduit à un allongement de l'intervalle QTc. Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré qu'une dose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmente de façon significative la concentration plasmatique de la terfénadine si les deux médicaments sont pris de manière concomitante. L'association de la terfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mg est contre-indiquée . Pour des doses de fluconazole inférieures à 400 mg par jour, le patient devra être étroitement surveillé.
Astémizole :
L'administration concomitante de fluconazole et d'astémizole peut diminuer la clairance de l'astémizole. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et d'astémizole est contre-indiquée .
Pimozide :
Bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. L'augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée .
Quinidine :
Bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à un allongement du QT et, dans de rares cas, à la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée .
Erythromycine :
L'utilisation concomitante de fluconazole et d'érythromycine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. La coadministration de fluconazole et d'érythromycine est contre-indiquée .
Dompéridone :
Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations déconseillées
Halofantrine :
Le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques d'halofantrine en raison d'un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L'utilisation concomitante de fluconazole et d'halofantrine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. Cette coadministration doit être évitée. .
Colchicine :
Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.
Apixaban :
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'apixaban par le fluconazole, avec majoration du risque de saignement.
Olaparib :
Augmentation des concentrations plasmatiques d'olaparib par le fluconazole. Si l'association ne peut être évitée, limiter la dose d'olaparib à 200 mg deux fois par jour.
Oxycodone :
Majoration des effets indésirables, notamment respiratoires, de l'oxycodone par diminution de son métabolisme par le fluconazole. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de l'oxycodone pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt doit être envisagé.
Rifampicine :
La prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baisse de l'ASC de 25 % et une réduction de la demi-vie de 20 % du fluconazole. Une augmentation de la posologie du fluconazole doit être envisagée en cas d'utilisation concomitante avec la rifampicine.
Rivaroxaban :
Augmentation des concentrations plasmatiques du rivaroxaban par le fluconazole, avec majoration du risque de saignement.
Associations nécessitant une précaution d'emploi
Amiodarone :
L'administration concomitante de fluconazole et de l'amiodarone peut entraîner un allongement du QT. Par conséquent, la prudence est recommandée si l'utilisation concomitante de ces 2 produits est nécessaire, notamment en cas de forte dose de fluconazole (800 mg/j).
Nevirapine :
Doublement des concentrations de névirapine avec risque d'augmentation de ses effets indésirables. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la névirapine doivent être envisagées.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi et nécessitant un ajustement de dose
Effet d'autres médicaments sur le fluconazole
Hydrochlorothiazide:
Dans une étude d'interaction pharmacocinétique, la coadministration de dose répétée d'hydrochlorothiazide à des volontaires sains recevant du fluconazole, a augmenté de 40% la concentration plasmatique du fluconazole. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie du fluconazole chez les patients recevant simultanément des diurétiques.
Les études d'interaction ont montré que lorsque le fluconazole est administré par voie orale avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou à la suite de l'irradiation corporelle totale pour greffe de moelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l'absorption du fluconazole n'a été observée.
Effet du fluconazole sur d'autres médicaments
Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du CYP450 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4 en cas d'administration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, ces associations doivent être administrées avec prudence et le patient doit être étroitement surveillé. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peut persister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, en raison de la longue demi-vie (t1/2) du fluconazole .
Alfentanil
Durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) et d'alfentanil en administration intraveineuse (20 µg/kg) chez des volontaires sains, l'ASC10 de l'alfentanil est multipliée par 2, probablement par inhibition du CYP3A4. Un ajustement de la posologie de l'alfentanil peut être nécessaire.
Amitriptyline, nortriptyline :
Le fluconazole majore l'effet de l'amitriptyline et de la nortriptyline. La 5-nortrytiptyline et/ou la S-amitriptyline peuvent être mesurées lors de l'instauration des traitements et après une semaine de traitement concomitant. Il pourra être nécessaire d'ajuster la posologie d'amitriptyline/nortriptyline.
Amphotéricine B :
L'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B chez des souris infectées normales et immunodéprimées a montré les résultats suivants : un léger effet antifongique additif dans les infections systémiques à C. albicans, l'absence d'interaction dans les infections intracrâniennes à Cryptococcus neoformans et un antagonisme des deux médicaments dans les infections systémiques à A. fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études n'est pas connue.
Anticoagulants :
Depuis la commercialisation, comme avec d'autres antifongiques azolés, des événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à des augmentations du taux de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant un traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le taux de prothrombine a été prolongé jusqu'à deux fois, ce qui est probablement dû à une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le taux de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarinique ou dérivés de l'indanedione de façon concomitante au fluconazole. Un ajustement de la posologie des anticoagulants peut être nécessaire.
Benzodiazépidines (à courte durée d'action) i.e. midazolam, triazolam :
Après l'administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné des augmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du midazolam de respectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmenté l'ASC et de la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois. Des effets renforcés et prolongés du triazolam ont été observés à l'association du traitement avec le fluconazole. Si le traitement concomitant par une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par le fluconazole, il est nécessaire d'envisager une baisse de la dose de benzodiazépine et une surveillance étroite du patient.
Carbamazépine :
Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30 % de la carbamazépine sérique a été observée. Il existe un risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures de sa concentration/de son effet.
Antagonistes des canaux calciques :
Certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique aux antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée.
Célécoxib :
Lors d'un traitement concomitant de fluconazole (200 mg par jour) et de célécoxib (200 mg), la Cmaxet l'ASC du célécoxib ont augmenté de respectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie du célécoxib peut être nécessaire chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole.
Cyclophosphamide :
Le traitement associant le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation des taux sériques de bilirubine et de créatinine. Cette association peut être utilisée en tenant compte du risque d'augmentation de la bilirubinémie et de la créatininémie.
Fentanyl :
Un cas mortel d'intoxication au fentanyl due à une interaction possible entre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. Par ailleurs, il a été montré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait de manière significative l'élimination du fentanyl. L'augmentation des concentrations de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépression respiratoire. Un ajustement posologique du fentanyl peut être nécessaire.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase :
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas de prise concomitante de fluconazole et d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que l'atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et les concentrations de créatinine kinase doivent être surveillés. Le traitement par inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu si les concentrations de créatinine kinase augmentent significativement ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie/rhabdomyolyse.
Immunosuppresseurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus):
§ Ciclosporine :
Le fluconazole augmente de manière significative la concentration et l'ASC de la ciclosporine. Un traitement concomitant de 200 mg par jour de fluconazole et de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) entraîne une augmentation de 1,8 fois l'ASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en diminuant la posologie de ciclosporine en fonction de la concentration en ciclosporine.
§ Evérolimus :
Bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de l'évérolimus par inhibition du CYP3A4.
§ Sirolimus :
Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus, vraisemblablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de son effet et de sa concentration.
§ Tacrolimus :
Le fluconazole peut augmenter jusqu'à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale par inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modification pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. L'augmentation des taux de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimus administré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentration de tacrolimus.
Losartan :
Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E-31 74), responsable en grande partie de l'inhibition du récepteur de l'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement par le losartan. Un contrôle continu de la tension artérielle chez les patients recevant cette association doit être effectuée.
Méthadone :
Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de méthadone. Un ajustement de la posologie de méthadone peut être nécessaire.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens :
La Cmax et l'ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 % respectivement lors d'une coadministration avec le fluconazole versus une administration de flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif [S-(+)-ibuprofène] ont augmenté de respectivement 15 % et 82 % lors d'une coadministration de fluconazole et d'ibuprofène racémique (400 mg) versus une administration de l'ibuprofène racémique seul.
Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique aux autres AINS qui sont métabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie des AINS peut être nécessaire.
Phénytoïne :
Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. L'administration concomitante et répétée de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de l'ASC24 de la phénytoïne de 75 % et de la Cmin de 128 %. En cas de coadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doivent être surveillées afin d'éviter une toxicité de la phénytoïne.
Prednisone :
Un transplanté hépatique recevant de la prednisone a développé une maladie d'Addison suite à l'arrêt d'un traitement de 3 mois par fluconazole. L'arrêt du fluconazole a probablement entraîné une augmentation de l'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement prolongé associant le fluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillés avec recherche des signes d'insuffisance surrénale à l'arrêt du fluconazole.
Rifabutine :
Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, entraînant une augmentation de l'ASC de la rifabutine pouvant atteindre 80 %. Des cas d'uvéites ont été observés chez des patients traités par cette association. Chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la rifabutine, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent faire l'objet d'une surveillance.
Saquinavir :
Le fluconazole augmente l'ASC et la Cmax du saquinavir d'environ 50% et de 55 % respectivement, suite à l'inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine- P. L'interaction avec le saquinavir / ritonavir n'a pas été étudiée et pourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peut être nécessaire.
Sulfamides hypoglycémiants :
Le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfamides hypoglycémiants oraux administrés de façon concomitante (ex., chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance étroite de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie des sulfamides hypoglycémiants sont recommandées en cas de traitement concomitant.
Théophylline :
Dans une étude d'interaction contrôlée versus placebo, l'administration de fluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement doit être modifié en cas de survenue de signes de toxicité.
Vinca-alcaloïdes :
Bien qu'aucune étude n'ait été conduite, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (ex. vincristine et vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, qui est peut être due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.
Vitamine A :
D'après une observation chez un patient recevant de façon concomitante de l'acide all-trans-rétinoïque (forme acide de la vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables neurologiques sont apparus sous forme d'une pseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l'arrêt du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée mais un risque de survenue d'effets indésirables neurologiques doit être pris en compte.
Voriconazole:
(Inhibiteurs de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): L'administration concomitante de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures le 1e jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole par voie orale (400 mg le 1e jour, puis 200 mg toutes les 24 h pendant 4 jours) à 8 sujets mâles sains a conduit à une augmentation de la Cmax et ASCτ du voriconazole en moyenne de respectivement 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) et 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). La réduction de dose et / ou de la fréquence de voriconazole et de fluconazole qui aurait éliminé cet effet n'a pas été établie. Une surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de manière séquentielle après le fluconazole.
Zidovudine :
Le fluconazole augmente la Cmax et l'ASC de la zidovudine de 84 % et 74 % respectivement en raison d'une diminution d'environ 45 % de la clairance de la zidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même été prolongée d'environ 128 % après administration concomitante de fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de la posologie de zidovudine peut être nécessaire.
Azithromycine :
Une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over à trois séquences, conduite chez 18 sujets sains, a évalué l'effet d'une dose orale unique de 1 200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le fluconazole et l'azithromycine.
Contraceptifs oraux :
Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifs oraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucun effet particulier sur les taux hormonaux n'a été constaté avec l'administration de 50 mg de fluconazole. Cependant la prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est peu probable que des doses multiples de fluconazole à ces posologies aient une influence sur l'efficacité des contraceptifs oraux combinés.
Ivacaftor:
Le fluconazole augmente les concentrations d'Ivacaftor avec risques de majoration des effets indésirables. En cas d'utilisation concomitante, réduire la dose d'Ivacaftor de moitié, soit 150 mg/jour.

Mises en garde et précautions

Tinea capitis
Le fluconazole a été étudié pour le traitement de tinea capitis chez l'enfant. Il a montré ne pas être supérieur à la griséofulvine avec un taux de succès global inférieur à 20%. Par conséquent, FLUCONAZOLE TEVA ne doit pas être utilisé pour traiter la teigne du cuir chevelu (tinea capitis).
Cryptococcose
Les preuves de l'efficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose sur d'autres sites (par exemple la cryptococcose respiratoire et cutanée) sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques.
Mycoses endémiques profondes
Les preuves de l'efficacité du fluconazole dans le traitement d'autres formes de mycoses endémiques comme la paracoccidioïdomycose, la sporotrichose et l'histoplasmose lymphocutanées sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques spécifiques.
Système rénal
FLUCONAZOLE TEVA doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale .
Insuffisance surrénale
Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénale qui peut également s'observer avec le fluconazole, même si les cas sont rares.
Système hépatobiliaire
FLUCONAZOLE TEVA doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.
FLUCONAZOLE TEVA est associé à de rares cas de toxicité hépatique grave parfois mortelle, principalement chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes graves. Dans les cas d'hépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relation avec la dose totale quotidienne, la durée du traitement, le sexe ou l'âge des patients n'a été mise en évidence. L'hépatotoxicité associée au fluconazole est généralement réversible à l'arrêt du traitement.
Les patients qui présentent des anomalies des tests de la fonction hépatique pendant le traitement par fluconazole doivent être étroitement surveillés pour éviter la survenue d'une atteinte hépatique plus grave. Le patient doit être informé des symptômes suggérant des effets hépatiques graves (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements et ictère). Le traitement par le fluconazole doit être immédiatement interrompu et le patient doit consulter un médecin.
Système cardiovasculaire
Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, sont associés à l'allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Le fluconazole entraîne un allongement de l'intervalle QT par inhibition du courant du canal potassique à rectification (Ikr). L'allongement de l'intervalle QT entraîné par d'autres médicaments (tel que l'amiodarone) peut être amplifié par l'inhibition du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Depuis la commercialisation, de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients traités par FLUCONAZOLE TEVA. Ces cas incluent des patients gravement malades avec des facteurs de risque confondants multiples, comme une cardiopathie structurelle, des anomalies électrolytiques et des associations médicamenteuses susceptibles d'y contribuer. Les patients souffrant d'hypokaliémie et d'insuffisance cardiaque avancée ont un risque plus élevé de développer des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles et des torsades de pointes.
FLUCONAZOLE TEVA doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions proarythmogènes potentielles.
La coadministration avec d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée .
Halofantrine
Il a été démontré que l'halofantrine allonge l'intervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante du fluconazole et de l'halofantrine est donc déconseillée .
Réactions dermatologiques
De rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés pendant le traitement avec le fluconazole. Les patients atteints du SIDA sont plus à risque de développer des réactions cutanées sévères avec de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, que l'on considère imputable au fluconazole, apparaît chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement devra être arrêté et le patient devra consulter un médecin le plus rapidement possible. Si des patients avec des infections fongiques invasives ou systémiques développent une éruption cutanée, ils devront être étroitement surveillés et le fluconazole devra être interrompu si des lésions bulleuses ou si un érythème multiforme apparaissent.
Hypersensibilité
Dans de rares cas une réaction anaphylactique a été rapportée .
Cytochrome P450
Le fluconazole est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur du CYP2C19. Les patients traités simultanément par FLUCONAZOLE TEVA et par des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple warfarine, phénytoïne), métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, doivent être surveillés .
Terfénadine
La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être étroitement surveillée .
Excipients
Ce médicament contient 3,57 mg (soit 0,155 mmol) de sodium par mL. Cela est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

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