Les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital ont la propriété d'activer considérablement certaines voies métaboliques hépatiques par induction enzymatique. Associés à des médicaments fortement métabolisés au niveau du foie, ils sont, de ce fait, en mesure d'en modifier les concentrations plasmatiques. Il peut s'ensuivre, dans la majorité des cas, une moindre activité des médicaments associés à l'inducteur, voire la formation de métabolites toxiques.
Les inducteurs enzymatiques à l'origine d'interactions cliniquement pertinentes sont notamment représentés par certains antiépileptiques, certains antituberculeux et antirétroviraux et le millepertuis (pour ce dernier, se reporter aux interactions qui lui sont propres).
Les médicaments dont l'efficacité peut être altérée sont nombreux : immunosuppresseurs, estroprogestatifs et progestatifs, inhibiteurs de protéase, anticoagulants, oraux, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, antagonistes du calcium, isoniazide, théophylline, etc
Associations contre-indiquées
+
Acide cholique Effet antagoniste du phénobarbital.
+ Cobicistat
Risque de diminution de l'efficacité du cobicistat par augmentation de son métabolisme par l'inducteur
+ Daclatasvir
Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur,
+ Dasabuvir
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par l'inducteur,
+ Delamanid
Diminution des concentrations plasmatique de delamanid par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Lédipasvir
Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique.
+ Ombitasvir-paritaprévir
Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur,
+ Rilpivirine
Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Telaprevir
Risque de diminution très importante des concentrations de télaprevir.
+ Sofosbuvir
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l'inducteur.
+ Voriconazole
Risque de baisse de l'efficacité du voriconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du phénobarbital. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs)
Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.
+ Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.Lopinavir, Ritonavir, Bocéprévir
Risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique.
+ Abiratérone
Diminution notable des concentrations plasmatiques de l'abiratérone, avec risque de moindre efficacité.
+ Apixaban
Diminution des concentrations plasmatiques de l'apixaban par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique
+ Aprepitant
Risque de diminution très importante des concentrations d'aprépitant.
+ Bédaquiline
Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Bosentan
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.
+ Dabigatran
Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.
+ Dolutégravir
Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Dronédarone
Diminution importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.
+ Eribuline
Risque de diminution des concentrations plasmatiques d'éribuline par l'inducteur.
+ Fentanyl
Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant. Préférer un autre morphinique.
+ Ifosfamide
Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.
+ Itraconazole
Diminution des concentrations plasmatiques d'itraconazole, avec risque de perte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Ivacaftor
Diminution importante des concentrations de l'ivacaftor, avec risque de perte d'efficacité.
+ Inhibiteurs des tyrosine kinases (axitinib, bosutinib, crizotinib, dabrafénib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandétanib)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Macitentan
Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Miansérine
Risque d'inefficacité de la miansérine.
+ Nimodipine
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Praziquantel
Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Quétiapine
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque d'inefficacité.
+ Ranolazine
Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.
+ Regorafenib
Diminution des concentrations plasmatiques de regorafenib par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Sertraline
Risque d'inefficacité du traitement antidépresseur.
+ Siméprévir
Diminution des concentrations plasmatiques de simeprévir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Télithromycine
Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Ticagrelor
Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.
+ Ulipristal
Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
+ Vémurafénib
Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.
+ Vismodegib
Risque de diminution significative des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Acide valproïque, et par extrapolation valpromide
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital, avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque et augmentation des métabolites de l'acide valproïque et des taux d'ammonium (hyperammoniémie), avec risque accru d'encéphalopathie, par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.
Surveillance clinique et biologique régulière. Réduction immédiate des doses de phénobarbital, dès l'apparition des signes de sédation; contrôler les concentrations plasmatiques des deux antiépileptiques. Les patients traités par ces deux médicaments doivent être également régulièrement surveillés quant aux signes cliniques et biologiques d'hyperammoniémie.
+ Albendazole
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l'albendazole et de son métabolite actif par l'inducteur, avec risque de baisse de son efficacité. Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l'albendazole pendant le traitement avec l'inducteur enzymatique et après son arrêt.
+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir (amprénavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir)
Risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
+ Androgènes (androstanolone, norethandrolone, testosterone)
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et biologique pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de l'inducteur.
+ Antagonistes du calcium (dihydropyridines, bépridil, diltiazem, vérapamil)
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Antiarythmiques de classe IA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Antivitamines K
Diminution (ou rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l'effet de l'antivitamine K. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K, pendant le traitement par le phénobarbital et 8 jours après son arrêt.
+ Antidépresseurs imipraminiques
Les antidépresseurs imipraminiques favorisent la survenue de crises convulsives généralisées. Surveillance clinique et augmentation éventuelles des doses d'antiépileptiques.
+ Immunosuppresseurs : Ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
Diminution des concentrations plasmatiques de l'immunodépresseur et de son efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Les concentrations plasmatiques doivent être surveillées.
+ Corticoïdes (gluco-, minéralo-)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Déférasirox
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de Déférasirox. Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l'inducteur enzymatique. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.
+ Digitoxine
Diminution de l'efficacité de la digitoxine.
Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digitoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digitoxine pendant l'association et après l'arrêt du phénobarbital ou bien préférer la digoxine, moins métabolisée par le foie.
+ Dihydropyridines
Diminution des concentrations plasmatiques de la dihydropyridine par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Disopyramide
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique (augmentation de son métabolisme hépatique).
Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de disopyramide. Si besoin, adaptation de la posologie du disopyramide pendant le traitement par le phénobarbital et après son arrêt.
+ Doxycycline
Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.
+ Estrogènes (voies orale, transdermique et nasale) et progestatifs (non contraceptifs)
Diminution de l'efficacité de l'estrogène ou du progestatif.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'estrogène ou du progestatif pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Felbamate
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du felbamate et augmentation des concentrations plasmatiques du phénobarbital, avec risque de surdosage.
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec adaptation posologique si besoin.
+ Folates
Diminution des concentrations plasmatiques du phénobarbital, par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques, et adaptation, s'il y a lieu, de la posologie du phénobarbital pendant la supplémentation folique et après son arrêt.
+ Hormones thyroïdiennes
Par extrapolation d'autres inducteurs bien caractérisés :
Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.
Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Hydrocortisone
Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.
+ Hydroquinidine, quinidine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des quinidiniques (augmentation du métabolisme hépatique).
Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Ivabradine
Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'ivabradine pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.
+ Méthadone
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
Par ailleurs, diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition de syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie de la méthadone.
+ Maraviroc
En l'absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par l'inducteur. La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.
+ Métronidazole
Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Montelukast
Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique.
+ Posaconazole
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du posaconazole. Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Propafénone
Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.
+ Quinine
Risque de perte de l'efficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Saquinavir
Risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique.
+ Stiripentol
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antiépileptique inducteur enzymatique, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol.
Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'antiépileptique associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Théophylline (base et sels) et aminophylline
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Tiagabine
Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique.
Une augmentation de la posologie de la tiagabine peut s'avérer nécessaire.
Associations à prendre en compte
+ Amitriptyline/Amitriptylinoxide
Réduction possible de la concentration plasmatique d'amitriptyline /amitriptylinoxide.
+ Anticancéreux
L'association de phénobarbital et d'anticancéreux métabolisés via les enzymes (cytochrome P-450 et UDP glycosyltransférases) peut induire un risque de diminution de l'exposition aux anticancéreux.
+ Antiépileptiques : Lamotrigine
L'association de phénobarbital et de lamotrigine peut induire une diminution de l'efficacité et une toxicité hématologique comme une leucopénie et une trombocytopénie.
+ Autres dépresseurs du SNC : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution) ; neuroleptiques; barbituriques ; benzodiazépines ; anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine) ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; autres : baclofène, thalidomide.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines:
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Bortézomib, Cabazitaxel, Docetaxel
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l'inducteur, avec risque de moindre efficacité.
+ Carbamazépine (à prendre en compte, en particulier pour l'interprétation des concentrations plasmatiques)
Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine et de son métabolite actif sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale. Prudence quant à l'interprétation des concentrations plasmatiques.
+ Irinotecan
Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.
+ Métoprolol, propranolol (à prendre en compte, pour ces bêtabloquants éliminés essentiellement par biotransformation hépatique)
Diminution des concentrations plasmatiques de ces bêtabloquants avec réduction de leurs effets cliniques (accélération de leur métabolisme hépatique).
+ Midazolam
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l'anticonvulsivant.
+ Phénytoïne (et par extrapolation, forsphénytoïne)
1. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone et adjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques du phénobarbital pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).
2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction du phénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :
a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne ;
b) quelquefois les concentrations de phénytoïne peuvent être augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).
+ Pérampanel
Diminution importante (jusqu'aux deux-tiers) des concentrations de pérampanel.
+ Procarbazine
Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine.
+ Propanolol
Diminution des concentrations plasmatiques du propranolol avec réduction de ses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).
+ Rivaroxaban
Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.
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